인간유두종 바이러스 (Human papillomavirus, HPV)는 새로운 형태의 두부암과 목암을 일으키고 있다. 이로 인해서 연구자들은 위험요소들과 테스트방법 및 치료법을 이해하기 위해서 모여들고 있다. 지난 1998년에 모라 길슨 (Maura Gillson)은 존스홉킨스 대학을 거닐면서 바이러스에 대해서 고심하고 있었다. 이 젊은 종양학자는 이 대학의 암센터장을 만났고 그는 그녀의 연구가 어떻게 되어가고 있는가에 대해서 조심스레 물었다. 길슨은 인간유두종 바이러스 (HPV, 거의 모든 인간이 걸릴 수 있는 흔한 병원체이다)가 미국에서 수만 건의 인후암을 일으킬 수 있다는 초기 증거를 발견했다고 말했다. 이 나이 많은 소장은 길슨을 아무런 말없이 쳐다 보았다. 길슨은 “그 때가 처음으로 다른 사람들에게 흥미로울 수 있으며 잠재적으로 중요할 수 있다고 느낀 최초의 실마리였다”고 말했다.

이러한 주장은 증명의 문제가 있다는 것을 그녀는 알고 있었다. HPV는 자궁경부암과 소규모의 생식기암을 일으키는 것으로 알려지고 있었으며 다른 암의 원인은 아니었다. 길슨은 조심스럽게 암환자군과 건강한 개인들을 비교하는 연구를 시작했다. 지난 7년 동안 그녀는 300명의 참가자들을 확보했으며 조직 샘플을 수집했으며 데이터를 모았다. 길슨은 “내 원칙은 연구를 하는 동안 모든 데이터가 모아질 때까지 기다리고 한꺼번에 분석하는 것이다. 데이터가 말해줄 때까지 내가 아는 것이 없다”고 말했다. 마침내 2005년에 길슨은 그녀의 박사과정 학생과 함께 데이터를 분석했다. 그리고 1시간 안에 수년간에 걸친 노력의 결과가 컴퓨터 스크린에 나타났다: 두부암과 목암 환자들은 목과 입에 HPV에 감염될 가능성은 그렇지 않은 사람들보다 15배 정도 높았다 (D`Souza, G. et al. 2007). 이러한 연관성은 길슨의 초기연구에 의해 지지되었다. 이 연구에서 HPV DNA는 그 자체로 목세포의 핵과 결합하여 암을 일으키는 단백질을 만들게 된다. 길슨은 당시에 자리에서 이리저리 뛰며 이 발견을 즐거워했다. 그녀는 “이러한 연관성은 너무 강력해서 이것은 반증이 불가능한 증거라고 나는 생각했다”고 말했다.

그 이후, 그녀와 다른 연구자 네트워크는 HPV가 머리와 목에서 암의 상당 부분을 일으킨다는 증거와 이들 HPV-양성 암이 증가하고 있다는 증거를 축적하고 있었다. 이러한 발견은 “이 분야에서 패러다임의 변화와 같았다”고 펜실베이니아의 피츠버그 대학 암연구소 (University of Pittsburgh Cancer Institute)의 두부 및 목 수술분과장인 로버트 페리스 (Robert Ferris)는 말했다. 의학계는 이러한 함의를 받아들이기 어려웠다. 현재 머리와 목에서 HPV가 일으키는 암을 찾아내는 좋은 방법이 없으며 상업적인 HPV 백신은 26세 이하의 사람들에게만 처방되고 있다. 하지만 이 백신은 모든 성인의 머리와 목의 암을 예방할 수 있다는 증거가 축적되어 있다. 또한 만일 HPV가 입과 목의 점액질막으로 침투한다면 어디에서 막을 수 있을까? 또한 HPV는 심지어 좀 더 일상적인 형태의 암인 폐암에서도 위험인자라는 힌트가 발견되고 있다.

현재 연구자들과 의사들은 HPV가 어떻게 암을 일으키는지에 대해서 배울 필요가 있으며 어떻게 치료 또는 예방할 수 있는가를 알아야 한다고 길슨은 말했다. 그녀는 “우리의 병원에는 현재 많은 후두암과 목암 환자들이 찾아오고 있으며 이들은 HPV에 의해서 발생한 것이다. 하지만 대중적으로 그리고 대중매체를 통해서 이러한 주장을 이야기해도 아무도 듣지 않는 것처럼 느껴진다”고 말했다.

보스턴에 위치한 매사추세츠 종합병원 (Massachusetts General Hospital)의 머리 및 목 분자종양학연구과장인 제임스 로코 (James Rocco)는 처음 무엇인가 변화하는 징후가 있다는 것을 기억하고 있다. 1990년대 후반까지 대부분 후두 뒷부분인 인두 (oropharynx)에서 일어나는 암은 주류와 담배에서 원인을 찾고 있었다: 로코의 환자들 중에 대부분은 50대로 30년 동안 음주와 흡연을 해왔다. 하지만 40세의 마라톤 선수와 건강한 생활을 유지했던 사람들이 찾아오기 시작했다. 그리고 화학요법과 방사선치료를 통해서 이들은 다른 후두암이나 목암환자들보다 생존율이 높았다. 또한 실험실에서도 불규칙성이 발견되고 있다. 생검검사를 하는 경우에 암이 발생한 지점은 건강한 사람들의 코호트에서 약간 다르게 나타난다: 즉, 정상상태에서 편도표면에서 시작되는 대신에 종양은 편도의 틈 깊은 곳에서 시작된다. 그리고 점점 더 인두암의 가장 큰 특징으로 생각된 p53이라 불리는 단백질에서 돌연변이가 나타나지 않고 있다. 로코는 “우리는 무엇인가 다른 케이스를 다루고 있다는 사실을 알고 있었다”고 기억했다.

길슨은 1996년에 한 동료의 코멘트를 들은 뒤에 이 문제를 더욱 더 깊숙이 연구하기 시작했다. 존스홉킨스 대학의 블룸버그공공보건대학 (Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health)의 분자미생물학자인 키에티 샤 (Keerti Shah)는 핀란드에서 이루어진 연구를 언급하면서 당시에 인두종양에서 발달된 세포주에서 HPV를 발견했다는 사실을 그녀에게 알려주었다 (Syrjanen, K. J., Pyrhonen, S., Syrjanen, S. M. & Lamberg, M. A. 1983). 샤와 길슨은 이 발견에 대해서 논의했다. 이것이 단순히 일회적인 케이스인지? 샘플이 HPV에 오염된 것인지? 아니면 HPV가 머리와 목의 암을 일으키고 있는가?

길슨은 그녀의 연구실로 바로 돌아가 문헌조사에 들어갔다. 그녀는 존스홉킨스의 두부 및 목 암센터 (Head and Neck Cancer Center)에서 수집된 종양샘플을 분석했으며 이들 중 25%에서 HPV를 발견했다. 그녀는 다중기술을 이용해서 양성 결과가 실험실 오염에 의해 발생한 것이 아님을 확실하게 했다. 그녀는 초기, 중기 그리고 말기 종양에서 바이러스를 찾았다. HPV는 바로 나타나지 않았다: 그녀는 이 바이러스의 DNA가 종양에 스며들어 있었으며 두 가지 강력한 종양단백질을 생산하고 있다는 것을 발견했다. 이러한 단백질은 암의 원인이 바이러스라는 것을 알려주는 것이었다. 길슨은 또한 HPV에 감염된 환자를 통해서 암의 임상적인 특징을 배웠으며 HPV 없는 종양에서는 나타나지 않는 분자 바이오마커를 발견했다. 그녀는 18개월 동안 이 프로젝트에 매달렸다.

그녀와 샤 그리고 팀동료들은 이 결과를 2000년에 발표했으며 HPV양성 인두암이 편도의 깊숙한 곳에서 시작되는 다른 형태의 암으로 주변부 세포에서는 나타나지 않지만 종양세포 핵에서 HPV-DNA가 발견되었으며 HPV 음성 암보다 p53 돌연변이가 적고, 흡연이나 음주와 연관성이 적으며 높은 생존율을 보였다. 하지만 많은 종양학자들은 회의적이다: 일부 학자들은 HPV가 단순히 지나가는 바이러스이거나 그 출현은 오염의 결과일 수 있다고 의심하고 있다. 다른 연구자들은 HPV가 단순히 두부암이나 목암의 원인이라기 보다는 위험요소일 뿐이라고 생각하고 있다. 즉, 음주와 흡연과 결합하여 암을 일으킨다는 것이다.

지난 2007년에 길슨은 7년에 걸친 집단에 대한 연구결과를 발표해서 구강 HPV감염과 인두암 사이의 연관성을 보여주었다. 그리고 다음해에 그녀는 HPV양성 및 HPV음성 인두암은 완전히 다른 위험 특성을 보여주고 있다는 사실을 보여주었다 (Gillison, M. L. et al. 2008). HPV양성암 환자는 많은 오럴섹스의 경험을 갖고 있지만 흡연이나 음주와의 통계적 연관성이 없었다. 그리고 HPV 음성암은 심한 애주가들이었으며 흡연가들이지만 성적활동과는 연관성이 없었다. 길슨은 “완전히 다른 두 가지 질병이 존재하고 있다. 그녀는 “표면적으로는 유사해보이지만 (환자들은 목에 응어리와 목통증을 호소한다), 질병원인적으로 완전히 다른 두 가지 질병이었다”고 말했다. 그때까지 모든 의심은 사라졌다. 2007년에 세계보건기구의 국제암연구청 (International Agency for Research on Cancer)은 HPV가 인두암의 일부를 일으키는 원인이라는 충분한 원인이 밝혀졌다고 선언했다. 길슨의 연구는 완전히 증명되었다고 휴스턴의 텍사스 대학의 앤더슨 암센터 (University of Texas MD Anderson Cancer Center)의 두부 및 목 수술연구과장인 제프리 마이어스 (Jeffrey Myeres)는 말했다.

학계의 수용은 한 번에 이루어지지 않았다. 후두암의 숫자는 지난 30년 동안 지속적으로 증가하였다: 미국에서 매년 10,000명이 후두암에 걸리며 2030년에는 16,000명으로 증가할 것으로 예상된다. 대다수의 사람들은 HPV에 의해서 암에 걸린다. 전세계적으로 암센터들은 이 바이러스는 후두암의 45%에서 90%까지 원인이 되고 있다고 밝히고 있다. 후두암 발생률에 대한 250개 논문에 대한 메타분석을 시행한 영국 버밍험 대학 (University of Birmingham)의 두부 및 목 연구 및 교육연구소 (Institute of Head and Neck Studies and Education)의 소장인 히샴 메하나 (HIsham Mehanna)는 “유럽에서 HPV 양성 후두암은 지난 10~15년 동안 거의 네 배 정도 증가했다”고 밝혔다 (Xie, X. et al. 2013). 그는 “우리의 전망에 의하면 발생률은 상당히 증가할 것”이라고 말했다. 왜 발생률이 증가하는지에 대한 설명은 성적 상대의 증가로 모아지고 있지만 알려진 것은 없다.

HPV가 후두암을 일으키는 것은 자궁경부암을 일으키는 방식과 유사하다고 밝혀졌다. 이 바이러스의 DNA는 건강한 세포의 핵에 있는 인간 DNA에 결합하게 된다. 그리고 세포의 재생산 기제를 이용하여 두 개의 해로운 단백질인 E6와 E7을 생산한다. 이러한 결합은 두 가지 중요한 종양억제 단백질인 p53와 pRb의 기능을 정지시킨다. 활동적인 pRb는 과도한 세포의 성장을 억제한다. 이러한 단백질이 없으면 세포는 무한하게 확산된다. 활성 p53는 DNA가 손상되었을 때 세포분화주기를 정지시킨다. 그리고 DNA를 수선하거나 세포의 죽음을 일으킨다. P53 없이 세포 복제는 DNA가 손상되었음에도 불구하고 지속된다.

HPV에 의해 일어나는 암에서 이 바이러스는 p53의 기능을 정지시키지만 이 단백질을 만드는 유전자는 유지한다. 반면에 HPV 음성 암은 발암물질에 노출된 후에 유전자의 돌연변이가 일어나면서 비효율적인 단백질을 만들게 된다. 이것은 왜 HPV양성의 후두암 환자는 치료에 더욱더 잘 반응하는지를 설명할 수 있다: 초기 증거에 의하면 화학요법이나 방사선 치료는 HPV 양성 암에서 어느 정도 p53 반응적이며 종양과 싸울 수 있는 강력한 단백질이 다시 만들어지게 된다.

또한 다른 가능성이 존재한다. HPV양성 암 환자들은 일반적으로 HPV음성 환자들보다 좀 더 건강하다: 이들은 좀 더 젊으며 일반적으로 흡연을 하지 않고 치료에 좀 더 잘 반응한다. 다른 가능성은 74건의 두부암과 목암에서 얻은 염기서열 데이터를 이용한 연구에서 HPV 음성 종양은 HPV양성 종양보다는 좀 더 이질적이다. 이 세포는 좀 더 많은 돌연변이를 갖고 있으며 광범위하다. HPV음성 종양에서 “치료에 저항하는 어떤 요소가 존재할 가능성이 있다”고 로코는 말했다 (Mroz, E. A. & Rocco, 2013).

HPV양성 암환자가 좀 더 나은 결과를 보이는 사실에 대해서 많은 의사들, 길슨과 페리스를 포함해서 이들 환자들이 다른 치료를 받아야 하는지에 대해서 의문을 제기하고 있다. 현재 후두암에 대한 표준적인 치료에서는 강력한 화학요법 약물인 시스플라틴 (cisplatin)과 방사선 요법의 결합이 이루어지고 있다. 이러한 방식은 잠재적인 부작용을 일으킬 수 있다. 예를 들어 성대손상과 목 손상으로 말하거나 음식을 삼키는 능력에 손상을 일으킨다. 건강한 HPV 양성 환자들은 3년 안에 HPV-음성환자들보다 58%더 사망할 가능성이 높기 때문에 의사들은 치료의 장기적인 부작용을 우려하고 있으며 덜 독성이 있는 화학요법의 사용과 같은 기술을 조사하고 있다.

연구자들은 또한 질병을 막을 수 있는 방법을 찾고 있다. HPV와 연관된 후두암의 90% 이상은 HPV-16, 특히 위험한 계통으로 자궁경부암의 주요 원인이 되는 것으로, 암의 원인이 되고 있다. 현재 두 가지 백신이 자궁경부암을 막기 위해서 허가가 되었으며 머크사의 가다실 (Gadasil)과 글락스스미스클라인 (GlaxoSmithKlein)사의 서바릭스 (Cervarix)는 모두 HPV-16에 대해 보호효과가 있다. 5,840명의 여성에 대한 임상실험에서 미국 국립암연구소의 연구자들은 서바빅스는 구강 HPV 감염을 여성과 이전에 존재하는 자궁경부 감염을 겪은 사람 모두에게서 막는 것으로 나타났다고 밝혔다(Herrero, R. et al. 2013).
이 백신을 이용해서 후두암 예방을 위해서 사용하기 위한 허가를 얻는데 걸림돌은 이를 증명할 수 있는 연구가 없다는 것이다. 자궁경부암의 경우에 의사들은 일상적인 스크리닝 과정에서 자궁경부 세포를 채취하여 테스트를 수행한다. 이 과정에서 암 발생 이전의 변화를 조사한다. HPV-양성 후두암은 편도선 깊숙한 곳에서 발생하기 때문에 이를 위한 조사는 훨씬 침습적일 것이다. 길슨은 “이론적으로 우리는 이 암을 발견할 수 있지만, 우리는 편도선 절제술을 시행해야 한다”고 말했다. 하지만 다른 방법도 존재할 수 있을 것이다. 메하나의 연구팀은 암과는 상관없는 이유로 인해서 편도선을 절제한 1,250명의 편도선을 분석하고 있다. 연구자들은 이 암의 초기 단계를 보여주는 HPV-양성 샘플에서 악성이전의 병변을 발견했다. 그리고 일종의 바이오마커로 사용하고 있다. 메하나는 “우리는 이 악성이전 단계가 HPV에 의해서 만들어진 것이며 단순히 무작위적인 것이 아님을 밝혀야 한다”고 말했다.

또 다른 우려와 문제도 남아 있다. 예를 들어 과학자들은 구강 HPV감염이 입과 성기가 접촉하는 성적 행위에서 일어나는지 또는 프렌치 키스와 같은 행위로 인해 감염되는지에 대해서 확실하게 알아내지 못했다. HPV 감염이 일어난 대부분의 사람들은 후두암으로 발전되지 않는다: 약 90%는 구강을 통해 감염된 사람들은 2년 안에 치유된다. 그 이유를 아는 사람은 아무도 없다. 연구자들은 또한 HPV가 다른 형태의 암을 일으키는지 여부를 조사하고 있다. 지금까지 이 바이러스와 식도암 사이의 연관성을 조사한 연구자들은 아직 결론을 내리지 못하고 있다. 다른 분야는 폐이다. 물론 담배가 1차적인 원인이 되고 있지만 남성 중에서 약 15~20%의 폐암 환자들과 여성 중 50%는 전혀 흡연을 하지 않았다. 의사들은 이 바이러스가 원인일 것이라고 의심하고 있다.

데이터에 있어서도 모순이 나타나고 있다. 2001년에 발표된 논문에서는 141명의 폐암 종양의 55%에서 HPV DNA를 발견했으며 비암 통제샘플에서는 27%에서 HPV DNA가 발견된 바 있다 (Klein, F., Amin Kotb, W. F. M. & Petersen, I. 2009). 그리고 지난 2009년에 독일의 예나 대학병원 (Jena University Hospital)의 병리학 연구소 소장인 이버 페터슨 (Iver Petersen)의 연구팀은 4,508건의 폐암을 조사한 53개 논문 중 10개에 대한 메타분석을 통해서 “HPV는 폐암 발생에서 흡연 다음으로 두 번째 중요한 원인이 되고 있다”고 말했다. 이들은 좀 더 많은 연구가 이루어져야 한다고 주장했다. 하지만 많은 다른 연구는 이러한 관찰을 부인하고 있다. 예를 들어 길슨의 연구팀은 민감한 DNA 시료분석을 통해서 450명의 폐암환자에 대한 연구를 수행했으며 HPV를 발견하지 못했다. 두부암과 목암에 대해서 길슨은 HPV가 발생원인이라는 사실에 대해서 낙관적이다. 그리고 궁극적으로 의사들이 치료할 수 있을 것이라고 보고 있다. 궁극적으로 백신을 통해서 예방도 가능할 것이다.

출처: <네이처> 2013년 11월 21일 (doi:10.1038/503330a)
원문참조:

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출처 : http://www.nature.com/news/hpv-sex-cancer-and-a-virus-1.14194 / KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-11-22