약물 디자인 분야에서 단백질 K-Ras는 전설적이다. 이 단백질은 사람의 암에서 가장 일반적으로 돌연변이되는 발암 유전자(oncogene)인
이유로 인해서, 30년 동안 약물의 타깃 표적 목록에 있었다. 하지만 학계에서 이 단백질은 약물화될 수 없는 것으로(undruggable)
간주되었는데, 그 이유는 많은 제약회사, 생물공학 그리고 학계의 연구실이 이 돌연변이 유전자를 타깃으로 하는 약물 디자인에 성공하지 못했기
때문이다.
그런데, 이 단백질의 새로운 아킬레스건(Achilles heel)이 하워드휴즈의학연구소 (Howard Hughes Medical Institute,HHMI)의 연구자들에 확인되었다. 이 아킬레스건은 새롭게 발견된 포켓 또는 결합자리(pocket, binding site)이며, 쇼캣(Kevan M. Shokat) 박사 팀은 이 포켓에 들어맞는 화학 성분을 돌연변이체 K-Ras의 활성은 차단하지만, 정상인 K-Ras단백질은 영향을 받지 않도록 디자인했다.
K-Ras는 가장 중요한 발암 유전자로 간주되며, 약물화될 수 없다는 것이 보편적인 생각이었다고 한다. 그런데 이번 연구에서 약물화가 가능한 새로운 포켓이 발견되었으며, 환자에게 실질적 혜택으로 이어질 것이라고 한다. 학술지 Nature 에 12월 20일 실린 논문에서 이 팀은 K-Ras에 있어 기존에 알려지지 않았던 포켓에 꼭 들어맞아, K-Ras효소의 기능을 저해할 수 있는 새로운 화학 성분에 대해 설명한다.
K-Ras 단백질은 세포 내부로 시그널을 전달하는 효소 GTPase이다. 이 효소가 세포에 핵심적인 이유는 이 효소가 세포의 생장과 생존에 핵심적 역할을 하기 때문이다. 또한 Ras라는 이름은 이들 효소 단백질을 암호화하는 한 그룹의 유전자를 뜻하는 것으로, 이들 유전자 중의 하나인 K-Ras는 약 30년 전에 발견된 것으로, 사람에게서 종양의 30%, 췌장암의 90%, 결장 암의 40%, 비소세포 폐암(non-small cell lung cancers)의 20%에서 돌연변이되어 있다.
Ras 돌연변이가 있는 암은 공격적이고 표준적 치료에 대한 반응이 낮다. 쇼캣 팀은 약 6년 전 Ras에 대한 연구를 시작했다. Ras 돌연변이체를 저해할 수 있는 새로운 약물에 대한 몇 가지 기초 아이디어에 대한 밑그림을 그렸는데, 이 중 일부는 맞지 않았다. 이들은 새로운 종류의 스크리닝 방법을 개발했고, 결국 그로 인해 이번 새로운 저해제 개발에 이르게 되었다고 한다. 이 팀은 타깃의 범위를 정하는데 있어 범위를 좁히고, 다른 연구자들이 쓰지 않았던 전략을 사용하는 등 몇 가지 점을 기존과 달리했다. G12C(글리신12가 시스테인으로 대체)로 불리는 K-Ras 돌연변이 유형을 연구 대상으로 삼았는데, K-Ras 유형의 돌연변이체는 폐암 환자의 7%에서 발견되는 우세한 유형의 돌연변이이다. 즉, K-Ras 유전자는 폐암 환자의 20%에서 돌연변이되는데 그 중 가장 빈번한 유형인 것이다.
이 돌연변이로 K-Ras 단백질의 12번 자리 글리신이 시스테인으로 대체되는데, 이 시스테인 자리는 Ras 단백질의 정상적 기능에 있어 핵심적 위치이다. 이는 다른 연구들에서는 아스파르트산이 발린으로 대체되는 Ras 돌연변이 유형이 타깃이었던 것과 달리, 이 연구에서 G12C 돌연변이체가 타깃으로 정해진 것은 이들 Ras 돌연변이체가 다수의 폐암과 결장암 환자에 영향(미국에서만 매년 2만 명의 이상의 신규 환자 발생)을 미치고, 시스테인 대체 유형의 돌연변이를 가지기 때문이었다.
시스테인은 20개의 아미노산 중에 공유결합을 형성할 수 있는 특이한 것으로, 대부분은 두 개의 시스테인 간의 결함을 통해 단백질 구조의 안정화에 기여한다. 그러나 G12C K-Ras에서처럼, 결합에 참가하지 않는 시스테인이 존재할 경우는 특이적으로 디자인된 약물이 그 스시테인과 화학 결합을 형성할 수 있다.
이 팀은 3년에 걸쳐 500개 이상의 화학성분에 대해 K-Ras G12C와 공유결합할 수 있는 것을 찾기 위해서, 일차 스크리닝(preliminary screen)을 했다. 그러한 물질이 확인되었고 그 잠재적 저해제가 K-Ras와 상호작용하는 방식을 확실히 알기 위해서, 저해제가 K-Ras에 결합한 상태의 결정 구조(crystal structures)를 얻었다. 그리고 그 구조 데이터의 분석으로, K-Ras의 표면의 시스테인 근처에서 이전에 기술된 적이 없는 새로운 포켓이 발견되었다. 더 나아가, GDP가 아닌 Ras의 기질 GTP에 대한 원래의 친화도(affinity)를 바꾸는 방식으로 그 저해제 성분이 Ras와 상호작용한다는 것도 발견되었다. 바로 이 측면이 저해제 성분이 정상 유형의 K-Ras가 아닌 돌연변이체에만 특이적으로 작용하는 이유 중 하나라고 한다.
그런데, 이 단백질의 새로운 아킬레스건(Achilles heel)이 하워드휴즈의학연구소 (Howard Hughes Medical Institute,HHMI)의 연구자들에 확인되었다. 이 아킬레스건은 새롭게 발견된 포켓 또는 결합자리(pocket, binding site)이며, 쇼캣(Kevan M. Shokat) 박사 팀은 이 포켓에 들어맞는 화학 성분을 돌연변이체 K-Ras의 활성은 차단하지만, 정상인 K-Ras단백질은 영향을 받지 않도록 디자인했다.
K-Ras는 가장 중요한 발암 유전자로 간주되며, 약물화될 수 없다는 것이 보편적인 생각이었다고 한다. 그런데 이번 연구에서 약물화가 가능한 새로운 포켓이 발견되었으며, 환자에게 실질적 혜택으로 이어질 것이라고 한다. 학술지 Nature 에 12월 20일 실린 논문에서 이 팀은 K-Ras에 있어 기존에 알려지지 않았던 포켓에 꼭 들어맞아, K-Ras효소의 기능을 저해할 수 있는 새로운 화학 성분에 대해 설명한다.
K-Ras 단백질은 세포 내부로 시그널을 전달하는 효소 GTPase이다. 이 효소가 세포에 핵심적인 이유는 이 효소가 세포의 생장과 생존에 핵심적 역할을 하기 때문이다. 또한 Ras라는 이름은 이들 효소 단백질을 암호화하는 한 그룹의 유전자를 뜻하는 것으로, 이들 유전자 중의 하나인 K-Ras는 약 30년 전에 발견된 것으로, 사람에게서 종양의 30%, 췌장암의 90%, 결장 암의 40%, 비소세포 폐암(non-small cell lung cancers)의 20%에서 돌연변이되어 있다.
Ras 돌연변이가 있는 암은 공격적이고 표준적 치료에 대한 반응이 낮다. 쇼캣 팀은 약 6년 전 Ras에 대한 연구를 시작했다. Ras 돌연변이체를 저해할 수 있는 새로운 약물에 대한 몇 가지 기초 아이디어에 대한 밑그림을 그렸는데, 이 중 일부는 맞지 않았다. 이들은 새로운 종류의 스크리닝 방법을 개발했고, 결국 그로 인해 이번 새로운 저해제 개발에 이르게 되었다고 한다. 이 팀은 타깃의 범위를 정하는데 있어 범위를 좁히고, 다른 연구자들이 쓰지 않았던 전략을 사용하는 등 몇 가지 점을 기존과 달리했다. G12C(글리신12가 시스테인으로 대체)로 불리는 K-Ras 돌연변이 유형을 연구 대상으로 삼았는데, K-Ras 유형의 돌연변이체는 폐암 환자의 7%에서 발견되는 우세한 유형의 돌연변이이다. 즉, K-Ras 유전자는 폐암 환자의 20%에서 돌연변이되는데 그 중 가장 빈번한 유형인 것이다.
이 돌연변이로 K-Ras 단백질의 12번 자리 글리신이 시스테인으로 대체되는데, 이 시스테인 자리는 Ras 단백질의 정상적 기능에 있어 핵심적 위치이다. 이는 다른 연구들에서는 아스파르트산이 발린으로 대체되는 Ras 돌연변이 유형이 타깃이었던 것과 달리, 이 연구에서 G12C 돌연변이체가 타깃으로 정해진 것은 이들 Ras 돌연변이체가 다수의 폐암과 결장암 환자에 영향(미국에서만 매년 2만 명의 이상의 신규 환자 발생)을 미치고, 시스테인 대체 유형의 돌연변이를 가지기 때문이었다.
시스테인은 20개의 아미노산 중에 공유결합을 형성할 수 있는 특이한 것으로, 대부분은 두 개의 시스테인 간의 결함을 통해 단백질 구조의 안정화에 기여한다. 그러나 G12C K-Ras에서처럼, 결합에 참가하지 않는 시스테인이 존재할 경우는 특이적으로 디자인된 약물이 그 스시테인과 화학 결합을 형성할 수 있다.
이 팀은 3년에 걸쳐 500개 이상의 화학성분에 대해 K-Ras G12C와 공유결합할 수 있는 것을 찾기 위해서, 일차 스크리닝(preliminary screen)을 했다. 그러한 물질이 확인되었고 그 잠재적 저해제가 K-Ras와 상호작용하는 방식을 확실히 알기 위해서, 저해제가 K-Ras에 결합한 상태의 결정 구조(crystal structures)를 얻었다. 그리고 그 구조 데이터의 분석으로, K-Ras의 표면의 시스테인 근처에서 이전에 기술된 적이 없는 새로운 포켓이 발견되었다. 더 나아가, GDP가 아닌 Ras의 기질 GTP에 대한 원래의 친화도(affinity)를 바꾸는 방식으로 그 저해제 성분이 Ras와 상호작용한다는 것도 발견되었다. 바로 이 측면이 저해제 성분이 정상 유형의 K-Ras가 아닌 돌연변이체에만 특이적으로 작용하는 이유 중 하나라고 한다.
출처 : http://www.eurekalert.org/pub_releases/2013-11/hhmi-mm111413.php / KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-11-25
유전자, 발암, 단백질, 저해제
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