최근 이루어진 분석에 의하면, 암이 표적 약물에 반응을 하는지 여부에 대해서 논란이 될 수 있는 결과가 제출되었으며 이것은 맞춤형 암치료에 좌절로 받아들여지고 있다.

미국 매사추세츠의 보스턴에 위치한 다나-파버 암연구소 (Dana-Farber Cancer Institute)의 컴퓨터 생물학자인 존 쿼큰부시 (John Quackenbush)의 연구팀은 <네이처>지에 발표된 두 가지 연구데이터를 비교하였다. 이들 연구는 약물이 세포배양에서 배양된 다른 암세포주에 효과적인가를 조사한 것이다. 이 연구들을 결합해서 15개 약물과 471개 세포주가 연구 대상이 되었다. 이 두 가지 연구는 또한 세포의 DNA의 돌연변이와 유전자 발현과 같은 세포의 유전적 특성을 분석했다. 이를 통해서 얼마나 많은 유전자에 대응하는 RNA가 세포에 의해서 생산되는가에 대한 측정이다.

이들 논문이 발표되었을 때, 이들 연구는 암을 표적으로 하는 의학분야를 확산시키는 중요한 단계가 되는 논문이라고 평가되었다. 이 암표적의학분야는 정확하게 종양의 유전적 특징을 공격하는 약물을 발견하는 것이다. 이 분야는 과거 몇 년 동안 폭발적으로 성장했으며 제약회사들도 이러한 유전적 특성을 표적으로 하는 약물을 개발해왔다. 예를 들어, 젤보라프 (베무라페닙, vemurafenib)는 미국규제당국으로부터 2011년에 허가되었으며 일부 형태의 피부암에서 비정상적으로 활성화되는 BRAF라고 불리는 유전자에서 일어나는 특정 돌연변이에 숨겨진 세포를 공격한다.

하지만 <네이처>지에 새롭게 발표된 논문에서 쿼큰부시의 연구팀은 원래 연구의 데이터는 과학자들이 희망한 것만큼 유용하지 않을지도 모른다고 주장했다. 그 이유는 이들 연구들은 상호모순적인 대답을 하고 있기 때문이다. 쿼큰부시는 “이것은 광범위한 예방적 이야기이다. 우리는 어떻게 표현형을 정의할 것인가에 대해서 조심스럽게 접근해야 할 필요가 있다. 예를 들어 한 환자가 특정한 약물에 반응할 것인지 아니면 부작용을 일으킬 것인지에 대한 것이다. 만일 우리가 잘못한다면 개인맞춤형 의학의 발달에 대한 중요한 도구를 갖지 못하게 될”이라고 말했다.

이번 두 가지 연구는 한 암세포주는 특정한 약물에 취약한지 여부를 결정하기 위해서 각기 다른 방법을 사용했다. 쿼큰부시의 연구팀은 몇 가지 기술을 이용한 결과를 분석했다. 그리고 오직 15개 약물 중에서 두 개 혹은 세 가지가 두 가지 연구에서 유사하게 작동했다. 일부 경우에 한 연구는 한 세포주가 약물에 취약하다고 분류했지만 다른 연구에서는 정반대의 결과를 내놓았다.

이들 연구의 저자들은 연구결과가 상호충돌하고 있다는 주장을 받아들이지 않고 있다. 두 가지 연구 중에서 한 연구를 이끈 다나-파버 연구소의 암유전학자인 리바이 개라웨이(Levi Garraway)는 “이 데이터가 일치하지 않는 것에 대해서는 확실하지 않다”고 말했다 (Barretina, J. et al. 2012). 그는 이 두 가지 논문이 정확하게 특정한 약물에 대해서 유전적 취약성을 갖고 있는 세포가 약물에 취약하다는 사실을 보고했다고 지적했다. 예를 들어 이들은 BRAF돌연변이를 갖고 있는 세포주가 BRAF 유전자에 의해서 만들어진 단백질 억제에 민감하다는 사실 활성화시키는 단백질인 MEK의 억제에 민감하다는 사실을 발견했다. 개러웨이에게 이 두 가지 스크리닝 방법은 유용한 약물표적을 발견할 수 있다는 것을 지칭한다.

아직도 쿼큰부시의 분석은 어떻게 암-약물 개발과 개인맞춤형 의학에서 연구자들은 대규모 약물-스크리닝 데이터를 처리해야 하는가에 대한 논란을 일으켰다. 약물 개발에서 일어나는 실험 재현의 문제에 관심을 갖고 있는 펜실베이니아의 몰번 (Malvern)의 테트라로직 파마수티컬스 (Tetralogic Pharmaceuticals)의 수석 과학자인 글렌 베글리 (Glenn Begley)는 이 논문은 “중요한 교훈을 주고 있다”고 말했다. 그는 “만일 약물개발 프로그램을 뒷받침하기 위해서 이들 결과를 사용하려고 한다면 이들 연구결과가 확실한지를 확인해야 할 필요가 있으며 각기 다른 데이터 사이의 놀라운 불일치 현상이 존재하는 사례가 존재한다”고 말했다.

기존 세포주 스크리닝 연구와 같은 데이터에 기반한 암약물 임상실험을 수행했던 캐나다의 토론토에 위치한 프린세스 마가렛 암센터 (Princess Margaret Cancer Centre)의 수석 의사인 릴리안 시우(Lillian Siu)는 “우리가 임상 전 데이터를 읽을 때 조심해야 하며 전혀 다른 결과로 이끌 수 있는 불일치 문제가 있다는 점을 인식해야 한다”고 말했다. 쿼큰부시의 연구팀은 다른 연구그룹이 함께 대규모 세포주 스크리닝을 통해서 약물효율성을 테스트할 수 있는 실험표준을 만들어야 한다고 말했다. 그의 연구팀은 이 두 가지 연구에서 얻어진 유전자 데이터에 대해서 대부분 동의하고 있다 ? 예를 들어 이 두 연구는 모두 유사한 유전자 발현데이터를 갖고 있으며 이를 통해서 지난 십년 간 유전자데이터 수집을 위한 표준제정의 노력이 이들 데이터의 신뢰성을 증가시키고 있는가를 보여주고 있다고 말했다.

쿼큰부시가 분석한 두 번째 논문인 암유전체 프로젝트 (Cancer Genome Project)의 공동저자인 보스턴의 매사추세츠 종합병원 (Massachusetts General Hospital)의 시릴 베네스 (Cyril Benes)는 그의 프로젝트와 개러웨이의 분석은 이미 어떻게 데이터를 수집했는가에 대해서 논의했으며 다른 연구자들에게 좀 더 유용할 것이라고 말했다. 그는 “이것은 매우 대규모이며 복잡한 노력이다. 나는 이러한 모든 약물발견 프로그램을 모두 중단시킬 필요는 없지만 방법과 표준화의 문제에 대해서 재고해야 한다”고 말했다. 텍사스 휴스턴의 MD 앤더슨 암센터 (MD Anderson Cancer Center)의 시스템 생물학자인 고든 밀스 Gordon Mills)와 같은 다른 연구자들은 대규모 약물스크리닝 연구에 대한 표준안 마련은 훨씬 복잡한 과정일 것이라고 지적했다. 그 이유는 어떤 시약이 어떤 약물이 인간에게 작동할 것인가를 예측할 수 있는가를 결정하기 어렵기 때문이다. 그는 “이번 논문은 중요한 문제를 지적하고 있다. 그리고 이 문제에 대한 확실한 해결책은 없다”고 말했다.

출처: <네이처> 2013년 11월 27일 (Nature doi:10.1038/nature.2013.14238)
원문참조:

Barretina, J. et al. Nature 483, 603?607 (2012).
Garnett, M. J. et al. Nature 483, 570?575 (2012).
Haibe-Kains, B. et al. Nature http://dx.doi.org/10.1038/nature12831 (2013).

 

출처 : http://www.nature.com/news/personalized-cancer-treatments-suffer-setback-1.14238 / KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-11-29