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면역세포간 신호전달을 돕는 나노다리 개발

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  • 조회 2840
  • 2013.12.06 09:10

면역세포 사이를 나노다리(nano-bridge)로 연결해 면역력을 증강시킬 수 있는 방법이 국내 연구진에 의해 개발됐다.

강원대 생물의소재공학과 유혁상 교수 연구팀이 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업(핵심)의 지원을 받아 수행한 이번 연구결과는 화학분야 국제학술지 ACS NANO지 11월 26일자에 게재되었다.
(논문명 : Multifunctional nanorods serving as nanobridges to modulate T cell-mediated immunity) 

나노입자를 이용한 기존 면역치료 연구는 구형의 나노입자에 항원*인자를 고정시켜 면역세포에 전달하는 방식으로 더 강력한 면역반응을 유도하기 위한 면역항원보강제**를 사용하기도 한다. 하지만 알루미늄이나 마그네슘을 주성분으로 하는 보강제의 경우 국소적인 염증을 유발할 우려가 있었다.
      * 항원(antigen) : 체외 유래 물질로 생체 내에 들어가면 대응하는 특이적 항체가 만들어져 이를 제거하려는 면역반응을 일으킨다.
     ** 면역항원보강제(adjuvant) : 면역반응의 조절활성을 갖는 물질. 항원을 인식한 면역세포 표면의 다양한 수용체 가운데 하나(TLR, toll-like receptor)를 인식하여 면역반응을 촉진시키는 것으로 알려져 있다.

연구팀은 면역반응에 필요한 신호를 주고받는 면역세포들 사이를 이어주는 나노다리를 만들어 2배 가량의 면역증강 효과를 얻는데 성공했다.

나노다리를 통해 면역세포간 거리를 좁혀 세포사이에서의 신호전달이 원활히 일어나도록 함으로써 면역증강 효과를 얻은 것이다. 

인위적으로 항원을 전달하거나 항원보조제를 사용하지 않고 세포간의 물리적인 거리조절로 체내 면역방어체계를 더 견고히 하는 새로운 방식의 면역치료 전략을 제시한 것으로 주목받고 있다. 

병원균이 침입하면 수지상세포*가 가장 먼저 이를 인식, T 림프구**를 자극해 감염세포를 죽이는 살해세포로의 분화나 병원균을 무력화하는 항체의 생성을 촉진하는 등의 연쇄적인 면역반응이 일어난다.
 * 수지상세포(dendritic cell) : 가장 먼저 침입한 항원을 인식하고 그 항원을 T 세포가 잘 인식할 수 있도록 세포 표면에 제시(presenting)하는 세포
     ** T 림프구(T lymphocyte) : 백혈구의 일종으로 수지상세포로부터 항원을 전달받아 항원을 죽이는 세포로 분화하거나 항체를 만드는 신호를 전달한다.

이에 연구팀은 수지상 세포와만 결합하는 물질이 코팅된 금 나노입자와 T 림프구와만 결합하는 물질이 코팅된 니켈 나노입자가 도포된 수 마이크로미터 길이의 나노다리를 고안해냈다. 

실제 면역세포가 분비하는 사이토카인*의 양을 측정한 결과 나노다리를 이용한 경우 나노다리가 없는 경우에 비해 약 2배 가량의 강한 면역반응을 관찰할 수 있었다.
 * 사이토카인(cytokine) : 면역세포가 분비하는 신호전달물질로 다양한 면역반응이나 염증반응에 관여한다. 

유 교수는 “이번 연구는 항원이나 항원보강제를 사용하지 않고 물리적으로 세포간 거리를 조절하는 것만으로 면역력을 높일 수 있음을 보여 준 것”이라고 밝혔다.


연 구 결 과  개 요

1. 연구배경

기존의 나노입자를 이용한 면역치료법은 항원이나 항체, 면역항원보강제 등을 spherical nanoparticle 표면에 고정시켜 innate immunity단계의 antigen presenting cells(APCs)로 전달하거나 면역세포 표면의 수용체들을 자극하여 면역 반응을 조절하는 전략을 주로 사용하였다. 이러한 전략은 면역력을 조절하는데 성공했지만 항원이나 면역항원보강제의 사용은 염증(inflammation) 반응을 동반한다는 단점이 있다. 이를 극복하기 위해 적용한 multi-segmented 나노로드(nanorod)는 다기능성을 부여하기에 알맞은 디바이스이다.
 이전 연구에서는 이 나노로드를 이용하여 암세포를 특이적으로 타겟하는 folic acid를 Ni segment 표면에 고정시키고 항암제를 Au 표면에 고정시켜서 암세포로의 항암제 전달효율을 높이기도 하였다. 이러한 multi-segmented 나노로드의 장점을 면역치료(immunotherapy)에 적용시켜 보고자 했다. Spherical type nanoparticle에서 벗어나 rod type의 Au/Ni nanorod를 사용하여 항원(antigen)이나 면역항원보강제(adjuvant)를 사용하지 않고 면역 세포의 거리를 좁혀 면역 반응을 증가시킬 수 있는 전략을 세웠다. 
 
2. 연구내용

본 연구에 사용한 Au/Ni nanorod는 금속 이온용액을 전기증착법을 이용하여 틀에 아래서부터 쌓아올리는 electrodeposition 방법을 이용해 제작하였다. 이 방법은 균일한 크기의 나노로드를 제작하기에 매우 용이한 방법으로 금속이온용액에 전하를 흘려주는 양에 따라 그를 조절할 수 있다.
Bridge system을 구현하기 위해 두 종류의 면역세포를 하나의 나노로드가 동시에 타겟할 수 있도록 하기 위해 Au와 Ni segment에 두 가지 면역세포를 각각 특이적으로 타겟팅 할 수 있는 물질을 고정시켰다. 이를 위해 각각의 분자들은 폴리에틸렌글리콜(poly-ethyleneglycol)을 linker로 사용하여 그 말단기(-SH 또는 –COOH)를 다르게 하였고 이를 이용하여 각각의 분자들이 금속특이성에 의해 다른 위치에 자리할 수 있도록 하였다.  그 결과 Au와 Ni에 위치 선택적으로 결합한 분자인 mannose와 RGD가 나노로드 표면에 절반씩 위치하였음을 형광 이미지를 통해 확인하였다.

선천성 면역시스템에서 가장 처음 항원을 인식하는 수지상세포와 T 림프구를 제작한 나노로드와 같이 배양한 후 면역반응의 증가를 cytokine의 양으로 확인하였고, 면역 반응이 대조군에 비해 약 1.5 – 2.5 배 가량 증가하였음을 확인하였다. 나노로드의 길이를 다양하게 하여 1㎛부터 4㎛ 까지 준비한 후 길이에 따른 영향을 관찰한 결과 4㎛에서 가장 좋은 효과를 보였다. 형광으로 나노로드의 위치를 확인한 결과 1㎛나 2㎛ 나노로드의 경우 세포 내에 위치한 경우가 관찰되었다. 이는 1㎛나 2㎛ 나노로드의 경우 면역세포의 대식작용이 가능한 크기이므로 세포 내에 위치할 확률이 높아지면서 bridge 역할을 상실하는 것으로 추정하였다.
 
3. 기대효과

최근 나노입자를 이용한 면역치료법에 대한 연구는 면역력을 향상시키는 것 뿐만 아니라 부작용을 최소화 하는 것 역시 중요시 되고 있다. 이번에 개발한 나노로드를 이용한 세포간 거리조절 전략은 면역세포를 자극하지 않고 면역력을 높일 수 있는 새로운 방법을 제시한 것에 의의가 있다. 이는 항원을 이용하는 기존의 면역치료법이 환자의 상태에 따라 제한적이라는 단점을 극복할 수 있는 계기가 될 수 있을 것으로 사료된다.


연 구 결 과 문 답

이번 성과 뭐가 다른가

기존 면역반응 조절 전략과는 다른 시각에서 면역 반응을 조절할 수 있는 방법을 제시하였다.

어디에 쓸 수 있나

염증반응을 일으킬 수 있는 면역항원보강제나 항원을 사용하지 않는 백신 개발연구에 기여할 수 있다.

실용화까지 필요한 시간은

본 연구는 면역조절 전략에 대한 새로운 방향을 제시했을 뿐, 앞으로도 풀어야할 부분이 많이 남아있다. 실용화 단계보다는 연구실 수준에서의 체내 이용가능성부터 문제부터 해결해야 한다.

실용화를 위한 과제는

실용화를 위해서는 재료에 대한 개선, in vivo 평가, 체내 순환 가능성 평가 등이 우선 진행되어야 할 것이다.

연구를 시작한 계기는

나노로드의 다기능성이 동시구현 가능하다는 장점을 살릴 수 있는 응용분야를 찾으면서 시작하게 되었다.

수지상세포와 T 림프구간의 나노막대(nanorod)를 매개체로 한 인식과정
그림. 수지상세포와 T 림프구간의 나노막대(nanorod)를 매개체로 한 인식과정

수지상세포(dendritic cell)는 Au segment 표면에 고정시킨 분자를 특이적으로 인식하는 수용체(receptor)를 가지고 있어 Au segment의 표면을 인식하고, T 림프구 (Jurkat cell)는 Ni segment 표면에 고정시킨 분자를 인식한다. 따라서 두 세포간의 물리적인 거리가 가까워짐에 따라 수지상세포의 T 림프구로의 항원표출(antigen presentation) 효율을 높일 수 있다.


Journal reference
Multifunctional Nanorods Serving as Nanobridges To Modulate T Cell-Mediated Immunity
Young Ju Son, Hyesung Kim, Kam W. Leong, and Hyuk Sang Yoo
ACS Nano 2013 7 (11), 9771-9779

출처 : 생명과학 미래창조과학부 (2013-12-05 10:02)

면역세포, 신호전달, 나노다리
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