자연 살해 세포들은 B 세포 림프종 환자를 치료하기 위해 사용되는 항-CD20 단일 항체 (monoclonal antibody, mAb)인 리툭시맵 (rituximab) 에 의해 자극될 때 자연적인 세포독성과 항체-의존 세포-매개 세포독성에 의해 항암 작용을 매개한다. 억제와 활성화 신호전달의 균형은 자연적인 세포독성에 의한 NK 세포의 작용 정도를 결정한다.
미국 스탠포드 의대와 프랑스 Innate Pharm의 공동연구팀은 킬러 셀 이뮤노글로블린-유사 수용체 (killer cell immunoglobulin-like receptor, KIR) 유전자 조작 생쥐를 통해 항-KIR 항체를 이용하여 림프종 표면의 MHC-I 항원과 억제 KIRs의 상호작용을 차단하면 면역관용을 막고 NK 세포 자연 세포독성을 자극한다고 발표했다. 억제와 활성화 신호전달의 균형은 NK 세포가 매개하는 세포독성의 정도를 결정한다. 연구팀은 KIR 을 발현하는 유전자 조작 생쥐 모델과 항-KIR 항체를 이용하여 림프종에서 발현된 MHC-I 항원과 억제 KIRs의 상호작용을 차단함으로써 NK 세포의 자연 세포독성을 증가시킬 수 있음을 보여주었다. 항-CD20 단일 항체와의 혼합을 통해 항-KIR 치료가 시험관에서 림프종에 대한 NK 세포 매개, 리툭시맵-의존 세포독성를 유도했고 KIR 발현 유전자 조작 생쥐와 생쥐 림프종 모델에서 종양의 성장을 억제하는데 효과적이었다. 이러한 결과들은 리툭시맵과 리리루맵(lirilumab)과 같은 KIR 차단제를 혼합한 치료 전략이 NK 세포의 활성화를 통해 항-종양 면역 반응을 자극하는데 효과적임을 제안하고 있다.

면역 체크포인트 차단제는 면역 세포에 의한 항-종양 반응을 효과적으로 향상시키는 목적을 갖고 있는 희망적인 암 치료제로 등장하고 있다. TCR 신호전달을 방해하는 억제 수용체인 CTLA-4에 대한 항체들은 음성적 수용체를 차단함으로써 면역 세포의 기능을 향상시킨다. CTLA-4는 보조자극 수용체인 CD28과 함께 그 리간드로서 CD80 (B7.1) 와 CD86 (B7.2)를 공유한다. TCR, CD28 와 CTLA-4에 의해 전달되는 세포 내부의 신호전달은 T 세포 활성화의 결과를 결정한다. 면역 조절의 치료적인 개념은 항-CTLA-4 인 이피리무맵 (ipilimumab) 이 전이성 흑색종 환자들의 전체적인 생존을 향상시킴으로 그 효능을 인정받고 있다. 또 다른 예는 PD-1과 LAG-3 같이 T 세포 기능의 다른 억제 수용체들이 임상과 전임상 개발에서 치료 단일 항체로 주목을 받고 있다.

T 세포들의 음성적인 조절 수용체들을 목표로 하는 것과 유사하게 연구팀은 음성적 반응을 유도하는 NK 세포의 KIR 수용체들이 면역 치료에서 새롭고 가능성 있는 목표물로 언급되고 있다. 실제로 NK 세포들은 면역 조절 사이토카인을 분비하고 감염되거나 변형된 세포들을 제거함으로써 감염과 종양들에 대해 숙주를 방어하는 핵심적인 역할을 수행한다. NK 세포 작용 기능의 활성화는 잠재적인 목표 세포들에서 발현되는 리간드를 인지하는 KIR을를 포함하는 다양한 활성화와 억제 수용체들에 의해 조절된다. NK 세포 수용체를 통해 전달되는 양성과 음성적인 신호전달의 균형은 목표 세포들이 NK 세포에 의해 사멸되는지를 결정한다. 추가적으로 KIR?HLA class I 상호작용의 부재는 NK 세포가 매개하는 강력한 항종양 효능과 연관성이 있고 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia, AML) 환자들의 생존을 증가시킨다.
이러한 기작을 약물학적으로 조사하기 위해 완전히 인간화된 단일 항체인 항-KIR 1-7F9 (IPH2101)이 처음으로 개발되었고 이러한 단일 항체의 힌지 (hinge)를 안정화시킨 리리루맵 (lirilumab) 이 그 뒤를 이었다. 1-7F9과 lirilumab 단일 항체들은 KIR2DL1, -2 와 -3 와 교차반응하고 HLA-C에 대한 부착을 차단함으로써억제 신호전달을 손상시킨다. 항-KIR 단일 항체는 HLA-C 를 발현하는 종양 세포들, 자가적인 AML과 CD138+ 다발성 골수종 세포들을 NK 세포가 용해시킬 수 있도록 자극한다. 또한 KIR2DL3를 발현하는 Rag1KO 생쥐에 1-7F9을 주사할 경우 HLA-Cw3를 발현하는 MHC-I 결핍 생쥐의 비장세포들이 거부되었다. 이러한 결과는 KIR-HLA class I 상호작용을 생체 내에서 차단함으로써 HLA-C를 발현하는 세포들의 거부를 유도한 것이다. 생쥐에서 Ly49 수용체들은 인간 KIR과와 유사한 기능을 갖고 생쥐 H-2 (MHC-class I) 분자들에 부착된다. 연구팀은 생체 내에서 lenalidomide와 병행하여 H-2-Ly49 상호작용을 차단하면 MHC-class I 양성 종양 세포들을 제거하는데 효과가 있음을 확인하였다. 1-7F9을 증가시켜 AML를 갖고 있는 노인 환자들을 대상으로 한 임상 I 단계가 시도되고 있다. 그 결과 1-7F9 mAb 주사가 안전하고 적은 부작용을 나타냈으며 장기간 KIR을 차단하는 효과를 보였다.

이피리무맵 (ipilimumab)이 허가되기 10년 전에 CD20를 인지하는 생쥐와 인간의 키메라 IgG1이 허가를 받았고 B 세포 림포종 환자들을 치료하는 표준 방법이 되었다. 리툭시맵 (rituximab)은 다양한 작용 기작을 갖고 있지만 ADCC가 특히 중요하다. Fc-FcR-g 상호작용을 차단하는 중화 항체들이 시험관과 생체 내에서 B세포의 제거와 항-림프종 작용을 막았다. 임상에서 IgG1에 대해 높은 친화성을 갖는 FcgRIIIA 다형성이 높은 반응 속도와 연관되어 있다. 재발과 저항적인 림프종 환자들에서 리툭시맵에 대한 반응속도는 전에 치료받지 않은 환자들의 반 정도이기 때문에 연구팀은 리리루맵에 의한 억제 KIR의 차단과 리툭시맵에 의한 FcgRIII의 자극이 전임상 모델에서 항-림프종 효능을 향상시킬 수 있었다.

본 논문에서 연구팀은 KIR2DL3 유전자 변형 림프종 모델과 C57BL/6 생쥐에서 항- Ly49C/I F(ab’)2의 단일 치료 작용을 보여주었다. 테스트된 양쪽 모델에서 항-CD20 단일 항체와의 혼합은 항-CD20 단일 항체만을 이용한 항-종양 효능을 현저히 향상시켰다. 이번 연구결과는 항-KIR 단일 항체들과의 새로운 혼합적인 치료가 NK 세포의 자연 세포독성을 자극하여 ADCC를 유도하며 리툭시맵의 효능을 향상시킬 수 있다는 증거들을 제시하고 있다.

(그림 설명) 생체 내에서 리툭시맵의 항-림프종 작용을 향상시키는 리리루맵 치료 효과가 NK 세포에 의존적임을 보여주는 결과. 항-NK1.1 단일항체를 통해 NK 세포를 제거함으로 이러한 항체 치료에서 NK 세포의 역할을 명확히 보여주고 있음.

출처 : http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/early/2013/12/10/blood-2013-08-519199.abstract?sid=be798184-9913-45a1-b6a4-9e658dca86b1 / KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-12-19