항-ErbB2 항체인 트라추주맵(trastuzumab)은 전이성 유방암 치료에서 뚜렷한 임상적인 효과가 있다. 그러나 트라추주맵에 대한 저항성은 유방암 환자들에서 일반적으로 나타나는 현상이다. ErbB2와 ErbBs 간의 이형이합체 (heterodimer)는 세포 증식 신호전달을 과다하게 자극하여 트라추주맵에 대한 저항성을 유도할 수 있다.
중국 제 2 군사 대학 의대(Second Military Medical University) 의 야준 구오 (Yajun Guo) 교수 연구팀은 서로 다른 에핍톱을 인지하는 ErbB2에 특정한 인간화 항체인 퍼튜주맵 (pertuzumab) 과 트라추주맵을 이용한 이중 특이성 항-ErbB2 항체를 개발했다. TPL이라고 명명된 이중 특이성 항체는 본래 두 항체만큼 효과적으로 목표물을 인식했고 전형적인 IgG와 유사한 약동학적인 특성을 보여주었다. 예상외로 ErbB2 이형 이합체를 차단하는데 TPL은 퍼튜주맵과 트라추주맵보다 더 우수했는데 이것은 ErbB2 구조의 변화를 유도했기 때문인 것으로 추정된다. 또한 TPL은 트라추주맵에 저항적인 유방암 세포 주들에서 ErbB2 신호전달을 강력하게 차단했고 생체 내에서 퍼튜주맵과 트라추주맵보다 더 효과적으로 유방암의 성장을 저지했다. 중요하게도 TPL을 이용한 치료는 종양을 갖고 있는 누드 생쥐에서 트라추주맵에 저항적인 종양을 성공적으로 제거했다. 이러한 결과는 트라추주맵에 저항적인 유방암들이 ErbB2 신호전달에 의존적이고 ErbB2 이형 이합체 형성의 차단이 효과적인 치료가 될 수 있음을 제안하고 있다. 트라추주맵에 대한 저항성을 극복하는 TPL의 뛰어난 항암 반응은 임상에서 희망적인 치료법으로 시도할 수 있는 근거를 마련한 것이다.

수용체 타이로신 카이네이즈의 ErbB 계통의 멤버인 인간 상피 세포 성장 인자 수용체-2 (human epidermal growth factor receptor-2, HER2 또는 ErbB2)의 과다 발현은 인간 유방암의 25~30% 정도에서 발견된다. ErbB2를 직접적으로 인지하는 인간화 단일 항체인 (monoclonal antibody, mAb) 트라추주맵은 ErbB2를 과다발현하는 전이성 유방암 환자들을 위해 임상적 사용 허가를 받은 첫 번째 항-ErbB2 치료제이다. 트라추주맵의 사용은 ErbB2가 양성인 유방암 환자들의 생존을 현저히 향상시켰다. 그러나 많은 환자들은 트라추주맵 치료에 반응하지 않고 반응 환자들의 대부분에게서는 초기 치료 1 년 이내에 저항성이 발달한다. 새로운 치료를 위한 접근법은 트라추주맵의 치료 효능을 높이고 저항성을 극복하는 것에 목표를 두고 있다.

트라추주맵에 대한 저항성의 기작은 현재 잘 이해되지 않고 있지만 서로 다른 ErbB 계통의 수용체들 간의 상호작용이 트라추주맵 치료에 대한 저항성과 연관되어 있다고 믿고 있다. ErbB2에 대한 특정한 리간드가 동정된 것은 아니지만 ErbB 계통의 수용체들의 이형이합체 형성이 이러한 저항성을 유도하는 것으로 추정되고 있다. ErbB2은 다른 3 가지 ErbB 계통의 멤버들 (EGFR, ErbB3 과 ErbB4)의 리간들 없이 또는 리간드에 부착된 폼으로 이형이합체를 형성하여 ErbB 수용체들과 MAPK 및 AKT 신호전달 경로들을 활성화시킴으로 세포 증식과 생존을 촉진시킨다. 이전 연구들은 트라추주맵이 ErbB2을 포함하는 이형이합체의 형성을 단지 부분적으로 억제한다고 보고한 바 있다. 따라서 ErbB2가 트라추주맵에 의해 억제될 때 이형이합체는 여전히 저항성을 유도하는 신호전달을 개시할 수 있는 것이다.

퍼튜주맵은 트라추주맵과는 다른 에피톱을 인지하는 또 다른 ErbB2에 특정한 인간화된 항체이다. 세포들이 ErbB3 리간드로 자극될 때 퍼튜주맵은 ErbB2/ErbB3 복합체 형성을 효과적으로 차단한다. 반대로 트라추주맵은 리간드가 매개하는 ErbB2/ErbB3 복합체 형성에 거의 영향을 미치지 않는다. 흥미롭게도 ErbB3 리간드의 부재 시 ErbB2/ErbB3 이형이합체 형성을 억제하는 이 두 가지 항체들의 능력은 반전될 수 있다. 세포가 트라추주맵으로 처리될 때 ErbB2와 복합체를 형성하는 ErbB3의 양은 분명히 감소되지만 퍼튜주맵의 처리는 ErbB2와 복합체를 이루는 ErbB3의 양을 미소하게만 감소시킬 수 있다.
서로 보완되는 기작을 유도하는 이 두 가지 항-ErbB2 항체들의 사용은 시험관과 생체 내에서 ErbB2를 과다발현하는 유방암 세포주들의 성장을 억제하는데 시너지 효과를 보여주었다. 임상 2 단계 연구에서 트라추주맵과 퍼튜주맵의 혼합적 치료가 트라추주맵으로 1 차적으로 치료된 ErbB2가 양성인 유방암 환자들을 대상으로 조사되었다. 이 혼합적 치료는 부작용 없이 임상적 효능이 50% 까지 향상되는 것으로 조사되었다. 또 다른 임상 연구는 이러한 혼합적 치료의 향상된 효능이 트라추주맵의 존재를 필요하는 지를 평가하는 것이다. 이 연구의 결과는 퍼튜주맵 단일 치료가 이전에 트라추주맵 치료를 받은 HER-2가 양성인 전이성 유방암 환자들에서 그 효능이 약 10.3%로 미미했다. 그러나 트라추주맵 치료 후 트라추주맵과 퍼튜주맵의 혼합적 치료는 그 효능을 41.2% 로 증가시키는 것으로 보고되었다. 이러한 결과들은 암이 다양한 ErbB2 을 목표로 한 치료 후에도 ErbB2가 유효한 표적이 되고 ErbB2 이형 이합체를 복합적으로 차단하는 것이 트라추주맵에 대한 저항성을 극복할 수 있는 방법임을 제안하고 있다.

트라추주맵 1 차 치료 후 ErbB2가 양성인 유방암 환자들에서 트라추주맵과 퍼튜주맵의 혼합적 치료의 효과에도 불구하고 객관적 반응률(objective response rate)은 24.2%이고 환자들의 8% 만이 완전한 반응을 보였다. 따라서 ErbB2를 목표로 한 치료를 향상시키기 위한 필요성이 절실한 실정이다. 본 연구는 트라추주맵과 퍼튜주맵의 혼합적 방법보다 더 그 효능이 우수한 이중 특이성 항-ErbB2 항체에 대해 보고하고 있다.

(그림 설명) (A) 트라추주맵과 퍼튜주맵의 특성을 결합한 이중 특이성 항체의 테트라밸런트 항체들의 모형도를 보여주고 있음. (B) BT-474, HCC-1954, MDA-MB-231 와 MCF-7 유방암을 생쥐에 이종 이식한 후 컨트롤 IgG (10 mg/kg), trastuzumab (10 mg/kg), pertuzumab (10 mg/kg), trastuzumab plus pertuzumab (5 mg/kg each), TTL plus PPL (5 mg/kg each), 이나 TPL (10 mg/kg)로 치료한 후 암의 크기를 분석한 결과.

 

출처 : KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-09-27