급성 골수성 백혈병에 대한 이중 특이성 항체의 항암 효과 > 뉴스 | 경희대학교 한의과대학 배현수 교수 연구실

CD33 은 급성 골수성 백혈병의 효과적인 목표물이며 항체-약물 결합체의 개발에서 주요한 관심의 대상이기도 하다. 미국 워싱턴 대학 (University of Washington)의 Roland B. Walter 박사 연구팀은 CD33/CD3을 목표로 하는 새로운 이중 특이성 T 세포 관여 항체 (bispecific T-cell engager, BiTE antibody)인, AMG 330의 작용을 위한 세포 결정 요소를 조사했다.
T 세포의 존재 하에서 AMG 330는 인간 AML 세포 주들과 1차 AML 세포들에 대해 항체의 양과 작용: 목표 세포의 비율에 의존적으로 종양 세포들을 효과적으로 감소시켰다. 증가된 수준에서 와일드 타입 CD33을 발현하는 세포 주들을 이용하여 연구팀은 AMG 330 세포 독성과 CD33 발현 간의 양적인 상관관계가 있음을 발견했다. 그러나 AMG 330 세포독성은 일반적인 CD33 단일 뉴클레오티드 다형성, ATP 부착 카셋트 운반체 단백질인 P-glycoprotein 이나 유방암 저항성 단백질들에 의해 영향을 받지 않았다. 2가 CD33 항체들과는 달리 AMG 330 은 세포표면의 CD33 발현을 감소시키지 않았다. 후천성 유전학적인 변형 약물인 패노비노스테트 (panobinostat)와 아자시티딘 (azacitidine)은 몇몇 세포 주들에서 CD33의 발현을 증가시키고 AMG 330이 유도하는 세포독성을 증가시켰다. 이러한 발견들은 AMG 330이 CD33에 의존적인 강력한 세포독성 작용을 유도할 수 있음을 보여준 것이고 임상적으로 사용 중인 다른 약물과 사용되었을 때 그 효능이 향상되었다. AMG 330은 CD33 발현을 조절하지 않고 ABC 운반체 작용에 영향을 받지 않기 때문에 이전에 CD33을 목표로 한 약물들의 한계성을 극복할 수 있는 결과로 인해 임상적인 응용이 기대되는 항암 항체로 제안되고 있다.

급성 골수성 백혈병은 잘 정의된 세포 표면 항원과 종양에 대한 용이한 접근성으로 인해 단일 항체들의 치료적 사용을 위한 좋은 모델이 되어 왔다. 지금까지 가장 많이 조사되었던 목표물은 대부분의 AML 환자들과 몇몇 백혈병 줄기 세포에서 발견되는 골수성 분화 항원인 CD33 이다. 최근 무작위 임상 시험 III상 시도에서 CD33 항체와 약물 결합체인 겜투주맵 오조가미신 (gemtuzumab ozogamicin, GO)이 전통적인 약물 치료와 함께 새롭게 진단된 AML 환자들의 생존을 향상시키는 효과가 있음을 보여주었다. 이러한 결과는 CD33이 AML에 대한 확실한 목표물임을 암시하지만 낮은 약물의 양, AML 세포에서 세포 안으로의 늦은 유입과 약물 운반체 활동은 독성 물질을 함유한 항체 치료제로서 극복해야 할 과제로 남아있다. 실제로 GO만 주입했을 때나 다른 약물과 결합했을 때 많은 환자들에서 효과적이지 않았고 결과적으로 현재 많은 국가들에서 임상적으로 적용되고 있지 않다.

이중 특이성 T 세포 연관체 (Bispecific T-cell engagers, BiTE 항체)는 치료 단일 체인 항체의 새로운 형태이다. 이전의 항체 기반 치료제와 BiTE 항체의 다른 점은 항암 작용이 결합된 방사선 물질, 세포독성 약물치료제나 세포독성에 의존적인 항체가 아니라 세포독성 T 세포를 통해 유도된다는 것이다. 급성 림프구성 백혈병에서 CD19/CD3 BiTE인 blinatumomab을 사용한 초기 임상 결과는 이러한 약물이 일반적으로 사용되는 약물들과 교차 저항성을 갖지 않고 약물 저항성이 있는 환자들에서도 매우 효과적이라는 점이다. AMG 330은 CD33를 발현하는 인간 AML 목표 세포들을 인지하고 제거하기 위해 T 세포들을 호출하는 새롭게 개발된 CD33/CD3 BiTE 항체이다. 초기 전임상 연구에서 AMG 330은 AML 세포들에 대해 작용 기능을 보였지만 세포용해성 작용에 대한 핵심적인 세포학적인 특징은 자세하게 조사되지 않았다. 연구팀은 잘 알려진 AML 세포주와 유전적으로 엔지니어된 아형을 사용하여 인간 AML에 대한 AMG 330의 세포독성을 조절하는 잠재성 있는 변수를 테스트했고 AML 환자들에서 얻어진 시료를 사용하여 원리에 대한 증명을 제시했다.

(그림 설명) 인간 AML 세포에서 AMG 330이 유도하는 세포독성. 3명의 AML 환자에서 분리된 세포들에서 T 세포의 숫자를 기록하고 암세포에서 CD33 발현을 측정했다. 샘플의 AMG 330의 농도를 증가시키며 정상인의 T 세포를 이용하여 서로 다른 작용: 목표 (effector:target (E:T) cell ratios) 비율로 세포 배양했다. 48시간 후 세포 숫자를 측정하고 세포독성은 약물에 특정한 세포독성을 정량화하기 위해 DAPI 를 사용했다.