분화된 만성 골수성 백혈병 (chronic myeloid leukemia, CML) 세포에서 타이로신 카이네이즈 길항제 (tyrosine kinase inhibitors, TKIs)의 놀라운 효능에도 불구하고 최근 결과는 부분적으로 사이토카인이 매개하는 저항성으로 인해 백혈병성 줄기와 전구체 세포들 (leukemic stem and progenitor cells, LSPCs)이 장기간 생존하는 것으로 보고되고 있다.
호주 아델라이드 대학 (University of Adelaide)의 데벤드라 하이와이즈 (Devendra K. Hiwase) 교수 연구팀은 급성 골수성 백혈병 줄기세포의 잘 알려진 마커인 IL-3 수용체 알파 서브유닛 (IL-3 receptor αsubunit (CD123) 이 CML LSPCs 에서 높게 발현되고 인간화된 항-CD123 단일 항체인 CSL362로 처리했을 때 치료적으로 잠재성이 있음을 발표했다. 정상인과 비교할 때 만성 단계와 급성 CML 환자들의 CD34+/CD38- 세포에서 CD123 발현은 더 높았고 질병이 진행될 때 그 수준이 더욱 증가했다. CSL362는 생쥐에서 항체-의존 세포-매개 세포독성 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)을 통해 CD123+ 세포의 용해를 촉진시켰고 이식된 백혈병도 감소시켜 목표화된 CML LSPCs를 제거하는데 효과적이었다. 중요하게 정상인에서 기증된 동종 자연 살해 세포(natural killer, NK cells)뿐 아니라 CML 환자들의 자가 NK 세포들이 효과적으로 CSL362-매개 ADCC를 유도했다. 추가적으로 CSL362는 TKI-유도 세포 사멸에 대한 IL-3-매개 구조 효과를 중화시켰다. 분명히 TKI 치료와 CSL362가 유도하는 ADCC의 혼용은 CML 전구체를 현저히 감소시켰고 정상적인 조혈 모세포나 전구체들가 아닌 종양 세포만을 선택적인 제거했다. 따라서 이번 결과는 CML에서 CSL362 치료 효과를 평가하는 계기를 마련한 것이라 볼 수 있다.

만성 골수성 백혈병 (Chronic myeloid leukemia, CML)은 필라델피아 염색체 (Philadelphia chromosome, Ph)의 형성으로 이어지는 상호간 염색체 위치 변경t(9;22)(q34;q11)으로 특징지어진다. 이러한 현상은 활성화된 Bcr-Abl 타이로신 카이네이즈를 지속적으로 발현시켜 증식, 세포사멸과 세포 부착 신호전달 경로에 상당한 영향을 미친다. 대부분의 환자들은 만성 단계 (chronic phase, CP)로 진단되고 CD34+/CD38- 백혈병성 줄기 세포 (leukemic stem cells, LSCs)의 드문 아형에 의해 유지되는 골수 계열 세포들의 증식 현상을 보인다. 치료에 대한 이러한 LSCs의 거부반응은 아세포발증 (to blast crisis, BC)으로 진행된다. BC-CML은 분화 지연과 급성 백혈병과 같은 유사한 질병으로 특징지어진다.

CML은 저분자 Bcr-Abl 타이로신 카이네이즈 길항제 (tyrosine kinase inhibitor, TKI)인 이매티닙(imatinib)을 사용하는 목표화된 치료를 위한 모델로 CP-CML 환자들을 대상으로 8년간의 생존을 85%까지 크게 향상시켰다. 또한 니로티닙 (nilotinib) 과 대사티닙 (dasatinib)과 같은 더욱 강력한 2 세대 TKIs는 더욱 신속하고 높은 주요 분자 반응 (major molecular response, MMR) 속도를 유도한다. 그럼에도 불구하고 LSCs는 TKI 치료에 민감하지 않은 것으로 생각되었고 지속된 완전한 분자 반응(complete molecular response, CMR) 환자를 포함하는 CML 환자에서 지속되었다. 이러한 결과는 이전 CMR에서 이매티닙 치료를 중지한 후 CML 환자들의 61~66%에서 분자 재발이 관찰됨으로 확인되었다.

다른 제안된 기작 이외에 연구팀은 사이토카인이 유도하는 JAK/STAT 생존 신호전달이 CML CD34+ 전구체에서 TKI 에 대한 저항성을 강력하게 매개한다는 것을 이전에 보여주었다. 또한 CML CD34+와 CD34+/CD38- 세포들은 IL-3 와 G-CSF를 생산하는 것으로 생각되고 그들의 선천성 저항성에 기여하는 자가분비 활성화 고리를 형성한다. 따라서 특정한 백혈병의 줄기 세포에서 몇몇 사이토카인 수용체들이 과다발현되기 때문에 사이토카인 수용체 레벨에서 CML 백혈병성 줄기와 전구체 세포 (leukemic stem and progenitor cells, LSPCs)를 목표로 한 개념은 희망적인 치료 접근법으로 활용될 수 있다. 한 예는 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia, AML)에서 LSC 마커로 잘 알려진 CD123 (IL-3 수용체 알파 서브유닛) 이다. 그러나 CML에서 정상 세포와 백혈병 줄기 세포를 구분하는 세포 표면 표적은 지금까지 알려져 있지 않다.

IL-3 수용체는 리간드가 부착되는 알파 서부유닛 (CD123) 과 신호전달 서브유닛 베타씨 (βc, CD131)로 구성되어 있다. IL-3 신호전달은 초기 조혈모세포 전구체에서 세포 주기의 진행을 자극하고 분화를 촉진시키는 것으로 알려진 반면, 다양한 조혈 세포에서 세포사멸을 억제한다. IL-3 중화 항체인 7G322가 AML LSC의 귀화, 이식과 자기 재생 능력을 감소시키고 정상적인 골수 세포의 이식에 미미한 영향을 주는 반면 이종 이식된 NOD/SCID 생쥐의 생존을 향상시키기 때문에 CD123은 AML에서 치료 단일 항체의 희망적인 목표물로 인식되고 있다. 이러한 결과들은 최적화된 ADCC를 위해 추가적인 Fc 엔지니어링을 이용하여 개발된 인간화 항체인 CSL362의 임상적인 적용을 촉진시키는 계기를 마련하게 되었다.

본 논문에서 연구팀은 CD123 발현이 정상인에 비해 CP-와 BC-CML 환자들의 CD34+/CD38- 세포에서 현저하게 증가되어 있고 CSL362가 TKI가 유도하는 세포 사멸에서 IL-3에 의한 구조 작용을 차단하며 CML LSPCs에서 ADCC를 매개하는데 매우 효과적임을 보고하고 있다. 이번 결과는 CD123 mAb이 CML LSPCs 을 제거하는데 치료 효과가 있음을 최초로 보고하고 있다.

(그림 설명) CSL362-매개 ADCC와 TKI 치료의 혼용이 정상세포에는 영향을 주지 않고 CML CFUs만을 감소시키는 결과 (A) CP-CML과 (B) 정상 CD34+ (각각 n=3) 세포를 서로 다른 농도의 니로티닙 (nilotinib)으로 48시간 세포배양 후 NK 세포의 존재나 부재 조건에서 CSL362 (1 μg/ml)와 함께 다시 세포 배양하여 평균 CFU 콜로니 숫자를 비교, 측정한 결과. 

출처 : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24363400 / KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-12-30