항암 면역 치료의 목표물인 CD43 > 뉴스 | 경희대학교 한의과대학 배현수 교수 연구실

CD43는 세포 증식과 분화에 관여하는 시알로당화된 (sialoglycosylated) 세포막 단백질들 중 하나이다. UN1 단일 항체 (monoclonal antibody, mAb)에 의해 인지되는 당화된 CD43은 T 세포 계열 림프종과 유방암, 장암과 폐암과 같은 고형 종양에서 발현되는 반면 정상적인 조직들에서는 발현되지 않는다. UN1/CD43 에피톱의 암 연관성은 종양 진단과 치료를 위해 UN1 mAb의 사용 가능성을 제안하고 있다.
이 논문에서 이태리 카탄카로의 마그나 글라시아 대학 (University “Magna Graecia” of Catanzaro)의 기우세페 스칼라 (Giuseppe Scala) 교수 연구팀은 생쥐에서 UN1 mAb가 UN1이 양성인 HPB-ALL 림프아구성 (lymphoblastoid) T 세포의 성장을 억제한다고 발표했다. 또한 연구팀은 종양 억제는 UN1 mAb-의존 NK 세포-매개 세포독성에 기인한다는 것을 보여주었다. 페이지 디스플레이 무작위 펩타이드 라이브러리를 스크린하여 연구팀은 UN1 항원의 미모톱 (mimotope)으로서 페고톱(phagotope) 2/165를 동정했고 이 펩타이드는 UN1 mAb에 의해 특정하게 인지되었으며 UN1 이 양성인 종양 세포들에 UN1 mAb가 부착되는 것을 차단했다. CD43의 세포외부 지역의 시퀀스(아미노산 64에서 83)와의 유사성을 기반으로 할 때 2/165 펩타이드 시퀀스는 UN1/CD43 에피톱과 유사했다. 생쥐에서 백신으로 사용될 경우 2/165 페고톱은 UN1/CD43 항원에 대한 항체의 형성을 유도했는데 이것은 2/165 패고톱이 UN1 항원 구조와 유사하고 암 면역 치료를 위한 새로운 면역항원으로 역할을 할 것으로 기대된다. 이러한 발견은 면역치료를 위한 암 연관 미모톱을 동정하는 단일 항체들의 사용을 가능하게 할 것으로 전망된다.

CD43은 100?120 kDa 분자량을 갖고 높은 시알화 (sialylated)와 오-당화된 (O-glycosylated) 세포막 단백질로 줄기 세포를 포함하는 조혈모세포에서 주로 발현된다. CD43은 세포 부착, 세포사멸과 이동과 같은 다양한 기능들에 관여한다. UN1 mAb는 초기에 인간 미성숙 흉선세포 (thymocytes, CD3dim)에 대한 높은 반응성으로 인해 선택되었고 UN1/CD43 항원이라고 불리는 폴리펩타이드 체인에 결합된 단당류 GalNAc-O를 포함하는 CD43 에피톱을 인지한다. UN1/CD43 항원은 인간 흉선세포, 혈액 CD4 T 세포와 HPB-ALL, H9와 MOLT-4를 포함하는 몇 가지 벽혈병 T 세포에서 발현된다. 또한 UN1/CD43 항원은 흉선, 비장, 부신 피질 (adrenal cortex), 기관지 상피세포와 피부를 포함하는 태아기 조직에서 발달의 초기 단계에 발현되고 발생 단계에서 그 발현이 하향조절된다.
암 발생에서 당화된 UN1/CD43의 관여는 몇 가지 연구 결과를 통해 제안되었다. 실제로 UN1/CD43은 유방암, 대장암, 위암와 편평 세포 폐암을 포함하는 다양한 고형종양들에서 발견되지만 상대적으로 정상적인 조직들과 양성 병소에서는 발견되지 않는다. 특별히 유방암에서 당화된 UN1/CD43의 발현 수준은 질병의 진행 단계와 연관되어 있다. 암 조직에서 UN1 타입의 CD43 세포막 단백질이 발현된다는 증거는 종양의 검출과 면역치료를 위한 매력적인 방법으로 발전될 가능성을 제시하고 있다.

현재 종양 세포들의 표면 항원들에 대한 몇 가지 단일 항체들이 암 치료를 위해 사용되고 있다. 그러나 단일 항체를 기반으로 한 치료는 상대적으로 짧은 반응, 치료 저항성의 발달과 면역 반응 연장 및 높은 생산 가격과 같은 많은 단점을 갖고 있다. 치료 단일항체의 직접적인 사용에 대한 대체 방법은 종양 세포들에 대한 체액성과 세포 면역 반응을 유도하기 위해 특정한 에피톱의 펩타이드 유사체를 이용한 백신 전략이 더 효과적이고 경제적인 접근법이다. 이러한 점에서 페이지 디스플레이 무작위 펩타이 라이브러리 (random peptide libraries, RPLs)는 항원 구조에 대한 지식이 없는 조건에서 조차 자연적인 에피톱과 유사한 펩타이드, 즉 미모톱 (mimotopes)을 선택하기 위해 사용되어 왔다. 미모톱은 자연적인 에피톱에 대한 항원을 유도하기 위한 이미노젠 (immunogens)으로 사용되어 왔기 때문에 면역치료를 위한 적절한 방법으로 인식되고 있다. 특별히 미모톱을 기반으로 한 면역화는 비약한 면역 자극성, 장기간에 걸쳐 면역 반응을 자극하지 못하는 능력과 면역화를 위한 합성화와 다량의 당화된 단백질을 정제해야 하는 어려움을 포함하는 당화된 항원들의 주요한 한계성을 극복할 수 있다. 현재까지 종양 항원들의 여러 미모톱이 동정되어 왔고 이들 중 몇 가지는 암 백신을 위한 에피톱에 특정한 항체들을 유도했다.

본 논문에서 연구팀은 UN1 mAb의 주입이 항원-의존 세포-매개 세포독성 기작을 통해 생쥐에 이종 이식된 UN1이 양성인 림프 아구성 T 세포의 성장을 막았다. 페이지 디스플레이 RPL을 스크린하여 연구팀은 UN1/CD43 에피톱과 유사한 페타이드 시퀀스를 발현하는 페고톱 2/165을 동정했다. 또한 연구팀은 이 페고톱으로 면역화된 생쥐가 UN1 이 양성이 암 조직들을 특정하게 인지하는 항체를 유도한다는 것을 보여주었다. 이러한 발견은 UN1 mAb 와 UN1 미모톱을 기반으로 한 면역치료적인 전략을 위해 암 연관 당화 CD43을 목표물로 할 수 있다는 가능성을 제시하고 있다.

(그림 설명) 2/165 페이지-유도 항체들이 UN1 이 양성인 인간 유방암과 위암 조직을 탐지하는 결과. 유방암과 위암에서 유래된 연속 절편을 UN1 mAb, 2/165 IgGs (2/165 페고톱으로 면역화된 생쥐의 혈청에서 정제된 IgGs), wt IgGs (와이드타입 페이지로 면역화된 생쥐의 혈청에서 정제된 IgGs) 이나 컨트롤 IgGs (면역화되지 않은 생쥐에서 정제된IgGs)로 염색한 결과.