조절 T 세포의 기능에 중요한 TRAF3 > 뉴스 | 경희대학교 한의과대학 배현수 교수 연구실

조절 T 세포 (Regulatory T cells (Treg cells)는 다양한 면역 반응들을 조절하지만 Treg 세포들의 작용 기능들은 완전히 이해되지 않고 있다. 미국 텍사스 주립대 엠디 엔더슨 암 센터 (The University of Texas MD Anderson Cancer Center)의 샤오-콩 선 (Shao-Cong Sun) 교수 연구팀은 Treg 세포 기능의 조절 인자로 TNF receptor?associated factor 3 (TRAF3)를 동정해 냈다 (Journal of Clinical Investigation 온라인판). Treg 세포에서만 특정하게 TRAF3를 제거하면 작용/기억 T 세포들의 Th 타입이 증가하는 것으로 특징지어지는 CD4 T 세포의 항상성이 손상을 받았다. 또한 Treg 세포에서 TRAF3의 제거는 항원으로 자극된 소낭 Th (follicular T helper cells (TFH cells)를 증가시키고 높은 친화성을 갖는 IgG 항체들의 생산과 배중심 (germinal centers)의 형성을 함께 유도했다. TRAF3의 제거는 전체적인 Treg 수의 빈도를 낮추지는 않았지만 항원에 의해 자극되는 소낭 Treg (follicular Treg cells, TFR cells)를 완화시켰다. Treg 세포들의 TRAF3 신호전달은 유도성 보조 자극 (inducible co-stimulator, ICOS) 수용체의 높은 발현 수준을 유지하는데 요구되었고 TFR 세포의 형성과 항체 반응들을 억제하는데 요구되었다. 이러한 발견들은 항체 반응의 조절에서 TRAF3를 Treg 세포 기능의 조절 인자로 규명하고 Treg 세포들의 ICOS 발현을 매개하는데 TRAF3의 역할을 제안하고 있다.

Foxp3+ regulatory T cells (Treg cells) 세포는 CD4+ 면역 억제 T 세포들의 주요한 그룹으로 주변 면역 관용을 유지하고 자가 면역 질환들을 막는데 핵심적인 역할을 한다. 추가적으로 Treg 세포들은 외부 항원과 암에 대한 면역을 제한하기도 한다. Treg 세포들의 발달, 유지와 기능은 매스터 전사 인자인 Foxp3와 Foxp3의 발현과 기능을 조절하는 인자들에 의존한다. 이러한 핵심적인 인자들의 유전적 결함들은 T 세포들의 자가 관용과 항상성을 손상시켜 심각한 자가 면역 질환들을 유발시킨다. Treg 세포들은 서로 다른 면역 반응들을 조절하는 기능적으로 구별된 아형을 포함하는 다양한 세포들로 구성되어 있다는 결과들이 보고되어 왔다. 이렇게 다양한 Treg 세포 아형들의 분화와 기능을 조절하는 분자 기작은 아직까지 명확히 이해되지 않고 있다.

최근 연구 결과들은 배 중심(germinal center) 반응을 조절하고 B 세포 소낭에 위치한 소낭 Treg 세포 (follicular Treg cells (TFR cells)와 같은 새로운 Treg 세포들의 아형을 동정했다. GCs의 형성은 항체 클래스 스위치, 체세포 과다 돌연변이, 친화성 성숙과 같은 다양한 T 세포-의존 체액성 면역 반응들에서 필수적이다. GC 반응들은 GCs 에서 B 세포의 활성화와 분화에 필수적인 CD4+ T 작용 세포들의 아형인 TFH 세포에 의존적이다.

TFR 세포들은 케모카인 수용체인 CXCR5, ICOS와 억제 수용체인 PD-1을 높게 발현하는 면에서 TFH 세포와 유사하다. 그러나 TFH 세포와 반대로 TFR 세포들은 Foxp3 세포를 발현하고 면역 억제 기능을 갖고 있다. TFR 세포들은 T 세포-의존 항원에 반응하여 나이브 T 세포가 아닌 CXCR5- Treg 세포들에서 생성된다. TFR 세포의 생산은 전사인자인 Bcl-6를 필요로 하고 억제 수용체인 PD-1에 의해 음성적으로 조절된다. 그러나 TFR 세포의 유도에 관련된 세포 내부의 신호전달은 전체적으로 잘 알려져 있지 않다.

TNF 수용체 관련 인자(TNFR?associated factors, TRAFs)는 TNFRs와 다양한 다른 면역 수용체들로부터의 신호전달을 매개하는 신호전달 어댑터 패밀리를 형성한다. TRAF 패밀리 멤버들 중, 특히 TRAF3은 신호전달 기능들에서 복합적이고 서로 다른 세포 타입과 서로 다른 수용체들과의 상호작용에서 그 기능이 다르다. B 세포에서 TRAF3는 비전형적인 NF-kB 신호전달 경로와 B 세포 생존의 음성적인 조절인자로 작용한다. TRAF3는 NF-kB-유도 카이네이즈(NIK)와 상호작용하여 비전형적인 NF-kB 경로의 핵심적인 요소들의 지속적인 분해를 매개한다. 따라서 TRAF3의 손실은 B 세포 과형성과 연관된 비전형적인 NF-kB의 지속적인 활성화와 항체의 비이상적인 생산의 원인이 된다. 유사한 비정상적인 현상이 TRAF3 부착 모티브가 결여된 안정된 NIK를 발현하는 조건적인 유전자 변형 생쥐의 B 세포에서 관찰된다. B 세포 항상성의 음성적인 역활과는 반대로 TRAF3는 TCR 신호전달과 T 세포-의존 면역 반응들을 매개하는데 양성적인 역할을 한다. 흥미롭게 TRAF3 결핍은 Treg 세포들의 빈도 상승과 연관되어 있지만 Treg 세포들의 항상성과 기능을 조절하는 TRAF3의 역할은 알려져 있지 않다.

본 논문에서 연구팀은 Treg 세포에 특정한 TRAF3 KO (Traf3Treg-KO) 생쥐를 개발하여 Treg 세포들의 기능을 직접적으로 조사했다. 연구팀은 TRAF3가 Treg 세포들의 항상성에서 필수적임을 보여주었다. 그러나 TRAF3는 TFR 세포 생성과 GC 반응들의 조절에서 특히 중요한 역할을 수행한다. Treg 세포에 특정한 TRAF3의 결핍은 항원이 자극하는 TFR 세포들의 생산을 현저하게 방해하고 TFH 세포들의 과활성화와 GC 반응을 유도했다. 결과적으로 Traf3Treg-KO 생쥐는 IgG 아형의 높은 친화성을 갖고 있는 항체들의 생산을 증가시켰다. 기작적으로 TRAF3는 Treg 세포에서 ICOS의 높은 발현을 유지하는데 요구되었다. 연구팀은 ICOS 결여가 TFR 세포들의 유도와 GC 반응을 조절하는 것을 약화시키는 현상을 관찰해 냈다. 이러한 발견들은 TFR 유도를 매개하는 신호전달 기작의 중요성을 반영하고 이러한 특정한 과정에서 TRAF3를 핵심적인 인자로 동정한 것이다.

(그림 설명) TFH 세포 기능과 GC 형성을 조절하는 Treg 세포에 특정한 TRAF3의 역할. 항원이 주입된 WT와 Traf3Treg-KO (KO) 생쥐에서 GCs를 면역형광 탐지를 이용하여 PNA+ 세포들을 비교 측정한 결과.