수십 년 동안 연구원들은 유전 정보 전달에 필수적인 메신저 리보 핵산(mRNA)에 특정 화학적 변형이 존재한다는 것을 알고 있었다. 시카고 (Chicago) 대학에서 실시한 이번 실험을 통해 이러한 변형의 주요 기능 중 하나로서 RNA의 수명과 붕괴가 건강한 세포 성장의 중요한 과정을 제어한다는 것을 최근에 비로소 밝혀낼 수 있었다.

mRNA의 화학적 변형의 문제는 아데노신에 메틸잔기 (N6-methyladenosine, m6A)를 첨삭하는 것이다. 시카고 대학의 연구원들은 최근 연구에서 m6A 변형이 mRNA의 반감기에 영향을 미쳐 결과적으로 세포 내 단백질 양을 조절하는지에 대해 알아내었다. 이러한 발견은 불임, 당뇨병 그리고 비만 등의 질환에 대한 근본적인 통찰력을 제공할 수 있다.

시카고 대학 화학과 교수이자 최근 하워드휴스의학 연구소 (Howard Hughes Medical Institute)의 연구원으로 선정된 츄안 히 (Chuan He) 교수는 “m6A 변형은 인간의 세포에 존재하는 많은 RNA에 영향을 미치지만 우리는 아직 정확한 기능을 알지 못했다”고 말했다. 시카고 대학교의 히 교수와 샤오 왕 (Xiao Wang) 그리고 캘리포니아대학교 샌디에고 캠퍼스 그리고 베이징 대학교의 11명의 공동 연구원은 1월 2일 저널 <Nature>에 이번에 발견한 m6A에 대한 연구결과를 보고했다.

인간의 세포에 존재하는 RNA는 단백질 생산을 위해 지속적으로 소모되며, 이것은 불안정하지만 생물에게 필수적이다. 히 교수는 “세포가 분화 세포의 다른 종류로 변화하기 시작할 때마다 원래의 세트를 사용하는 것이 아닌 또다른 세트의 mRNA가 사용되며 다른 종류의 단백질을 발현하게 된다”고 말했다.

오래된 RNA의 제거는 새로운 RNA 및 다른 단백질의 생산하게 한다. 이러한 과정은 유기 화합물에서 흔히 발견되는 화학 그룹인 메틸기 (methyl)의 삽입 또는 제거에 의해 조절된다고 본 연구논문은 설명하고 있다. 히 교수는 “생물학은 어떤 단백질이 얼마나 많이 그리고 어떤 시점에서 발현되고 조절되는지에 관한 것”이라고 설명했다. 그는 “당신이 바로 그 패턴을 가지고 있다면 건강한 세포를 얻을 수 있지만 만약 잘못된 패턴을 갖을 경우 당신은 질병에 걸리게 된다”고 덧붙였다.

본 연구논문 수석저자이자 시카고 대학 화학과 대학원생 왕은 “메틸잔기의 삽입 또는 제거가 단백질 발현을 제어할 수 있는 유전적 요인이라고 알려져 있지만, RNA의 메틸화 및 탈메틸화는 디옥시리보 핵산 (DNA)의 염기서열 (sequence)과는 독립적으로 작동되어 유전자 외적 요인이 될 수 있다. 이것은 아직 연구가 많이 되어있지 않아 매우 중요한 연구분야이다. 이 연구분야는 매우 빠르게 확장되고 있다”고 말했다.

연구원들은 mRNA에 m6A 메틸화의 존재를 오래 전부터 알고 있었지만 이것의 발생 이유는 알지 못한 체 남아있었다. 히 교수와 그의 공동 연구원들은 2011년 주요한 단계인 메틸화 과정의 반대 개념인 탈메틸화 과정을 발견했다. 이 발견에는 비만에 이르게 하는 결함이 있는 RNA에서 메틸잔기를 제거한 “지우개 단백질 (eraser protein)” 이라고 하는 것을 포함하고 있다. 그는 “이 기능의 특정 결함이 있는 경우, 우리는 비만이 될 수 있다. 우리는 그것에 무언가 흥미로운 점이 있다. 이 메틸화는 생물학적 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다”고 말했다.

히 교수와 동료들은 메틸화가 mRNA의 붕괴에 영향을 미친다는 것을 본 연구를 통해 밝혀냈다. 대학원생 왕은 “mRNA의 붕괴 또는 세포질 RNA 생물학의 모든 종류에 관심이 있는 사람들은 이번 발견으로 대사경로(pathway)를 보다 다양한 방면에서 고려할 수 있게 되었다”고 말했다.

RNA 메틸화는 필요에 따라 0에서 100 퍼센트까지 조정하거나 전세계적인 단백질 생산에 영향을 줄 수 있다. 왕은 “연구팀은 단백질 생산을 조정할 수 있는 하나의 방법이 mRNA의 수명을 제어할 수 있음을 깨달았다. 우리는 가역적 메틸화는 mRNA의 수명을 조절하는 중요한 매개 변수가 될 수 있다는 것을 발견했다”고 말했다.

연장된 RNA의 수명은 보다 많은 단백질을 만들어낼 것이다. 히 교수는 “만약 당신이 탈메틸화 메커니즘의 결함이 있는 경우, 세포 단백질 양에 엄청난 영향을 미칠 수 있다”고 말했다. 이러한 단백질 중의 일부는 인체의 에너지 조절을 위해 필수적인 요소로서 비만에 영향을 줄 수 있다. 그는 “우리는 이미 비만, 당료 그리고 출산이 이것과 연관되어 있음을 알고 있다. 그리고 우리는 기타 다른 연관성을 찾을 수 있을 것이라고 확신한다”고 덧붙였다.

일반적으로 탈메틸화는 지우개라고 불린다. 지우개 단백질은 라이터 (writer) 단백질과 리더 (reader) 단백질과 함께 작용한다. 라이터 단백질은 RNA에 메틸기를 삽입한다. 히 교수 그룹은 2012년부터 2개의 알려진 지우개 단백질을 발견했다. 또한 히 교수 그룹은 <Nature>지에 소개된 것과 같이 선택적으로 mRNA에 m6A를 결합하여 mRNA의 안정성을 조절하는 YTHDF2를 포함한 다양한 리더 단백질과 적어도 2개의 라이터 단백질을 정의했다. 히 교수는 “YTHDF2는 우리가 특정 지은 첫 번째 리더 단백질이다. 사실상 YTHDF2는 특성이 밝혀진 유일한 m6A리더 단백질”이라고 말했다.

리더 단백질은 생물학적 기능을 부여한다. 히 교수는 “생물학적 기능을 지니기 위해서는 무엇인가가 메틸기를 읽어야 한다. 메틸기가 존재하지 않으면 리더 단백질은 해석되지 못하는 제재가 따른다. 만약 메틸기가 첨삭되면 리더 단백질은 해석할 수 있다”고 설명했다. <Nature>지에 게재된 논문은 mRNA의 수명을 조정하는 하나의 방법으로 RNA 메틸화와 생물학적 기능 사이의 직접적인 연관성의 발견을 최초로 소개하고 있다. 그는 “앞으로 더 많은 연구 보고를 할 수 있을 것을 기대한다”고 덧붙였다.

RNA 변형에 대한 보다 깊은 이해는 결과적으로 약 개발자가 병에 걸린 세포를 죽이거나 제어하는 조절 유전자를 발현할 수 있는 작은 분자를 고안하는데 도움을 줄 수 있다. 그러나 아직은 몇 년간의 근본적인 연구가 더 필요하다.

히 교수는 “우리가 발견한 것은 매우 기초적인 생물학에 불과하다. 다음에는 기초적인 것에서 나아가 발전시키고 세포 분화 심지어 신경 생물학까지 연구를 확장할 것이다. 이것은 거의 모든 생물학에 영향을 미칠 것”이라고 말했다. 

출처 : http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-01/uoc-dsk010614.php / KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-01-14