Poly IC 와 항-PD-L1 항체 혼합치료의 항암 효과 > 뉴스 | 경희대학교 한의과대학 배현수 교수 연구실

종양 세포들에 의해 발현되는 종양-연관 항원 (tumor-associated antigens (TAAs))에 대한 CD8 T 세포 반응을 유도할 수 있는 에핍톱을 기반으로 한 암 백신은 몇 가지 타입의 암을 치료하기 위한 대체 방법으로 고려되어 왔다. 그러나 TAAs 는 대부분의 악성 종양에서 동정되지 않았기 때문에 에피톱을 기반으로 한 백신 개발의 한계성으로 인식되고 있다.
미국 플로리다 주립 대학 (University of South Florida)의 에스테반 셀리스 (Esteban Celis) 교수 연구팀은 폴리 아이씨 (polyinosinic-polycytidylic acid, poly-IC)와 항-PD-L1 단일 항체 (programmed death-ligand 1 (PD-L1) monoclonal antibody, mAb)의 혼합적인 치료가 TAA가 동정되지 않은 종양을 치료하는데 효과적이라고 발표했다 (Clinical Cancer Research 온라인 판). 연구팀은 흑색종, 폐암와 대장암을 포함하는 3가지 생쥐 암 모델에서 poly-IC/anti-PD-L1 mAb 혼합 치료법의 치료 효능과 면역학적인 기작을 조사했다. 종양을 갖고 있는 생쥐에 poly-IC/anti-PD-L1 mAb를 주사하면 강력한 면역 반응들이 유도되어 종양 성장을 완전히 제거하거나 현저하게 감소시켰다. 몇몇 경우에서 poly-IC/anti-PD-L1 mAb 치료는 종양을 다시 주입한 경우에도 장기적인 보호 작용을 유도했다. 이러한 결과는 CD4 T 세포나 NK 세포가 아닌 CD8 T 세포가 이러한 혼합 치료법의 치료 효능을 매개했다. 유전적으로 결핍된 생쥐를 이용한 실험에서 이러한 혼합 치료법의 치료 효능이 부분적으로 타입 I 인터페론에 의존적이었지만 인터페론 감마는 주요한 역할을 하지 않았다. 종합해 볼 때 이번 연구 결과는 poly-IC/anti-PD-L1 mAb의 혼합적인 면역 치료법이 암 환자들을 치료하는 새로운 접근법이 될 수 있고 특히 TAAs가 알려져 있지 않은 경우 치료 백신으로 개발될 수 있음을 제시하고 있다.

수술, 방사선 치료와 약물 치료를 포함하는 전통적인 치료법은 부적절한 치료 효능 및 치명적인 부작용과 일반적으로 연관되어 있다. 따라서 항 종양 면역 반응들을 향상시키는 치료 백신이나 단일 항체를 이용한 치료법 형태들이 대체적이거나 보조적인 치료법으로 연구되고 있다. 특히 종양에 반응하는 CD8 T 세포들을 유도하는 암 백신의 사용은 확립된 종양을 치료하고 재발을 막는 전략으로 고려되고 있다. 그럼에도 불구하고 이러한 백신을 개발하기 위해서 종양-반응적인 CD8 T 세포들에 대한 펩타이드 에핍톱을 포함하는 종양-연관 항원 (tumor-associated antigens (TAAs)을 동정하는 것이 필수적이다. 이러한 목적을 위해 흑색종 분화 단백질들과 같이 TAA에서 유래되고 흑색종을 치료하기 위한 백신으로 잘 알려진 CD8 T 세포 에핍톱의 합성 펩타이드를 이용하는 방법이 연구되어 왔다. 그러나 특별한 MHC class I (MHC-I) 대립 형질을 발현하는 환자들에 대해 펩타이드의 사용을 제한하는 MHC 제약성이 펩타이드 사용의 어려운 점으로 존재하고 있다.
추가적으로 폐암과 같은 많은 형태의 종양들은 효과적인 항-종양 T 세포 반응들을 자극할 수 있는 TAA가 밝혀져 있지 않은 상태이다. 이러한 관점에서 항-종양 CD8 T 세포 반응을 유도하는 대체적인 접근법들이 조사 중이다. 한 전략은 TLR (Toll-like receptor) 리간드와 CD8 T 세포들을 억제하는 면역 조절 경로들을 차단하는 단일항체와 같은 강력한 면역 보조제를 혼합적으로 사용하여 존재하는 종양에 특정한 CD8 T 세포 반응들을 유도하거나 향상시키는 것이다.

흑색종의 생쥐 모델의 poly-IC/anti-PD-L1 mAb의 혼합적인 치료에서 펩타이드 백신의 치료효능을 조사하는 과정 중 연구팀은 관계가 없는 컨트롤 펩타이드가 주사된 생쥐에서 현저한 치료 효능을 유도하는 현상을 관찰해 냈다. 이러한 결과들은 면역 조절 약물들의 혼합적인 사용 방법이 확립된 종양들에 대한 치료 이득을 제공할 수 있음을 제안하고 있다. 본 논문은 poly-IC/anti-PD-L1 mAb의 혼합적인 치료로 구성된 불특정한 항원에 대한 면역 치료법이 몇 가지 암의 생쥐 모델에서 CD8 T 세포들이 매개하는 현저한 항-종양 반응을 유도할 수 있음을 보여주고 있다.

(그림 설명) B16F10 종양을 주사한 후 poly-IC/anti-PD-L1 mAb의 혼합적인 치료를 통해 유도된 치료 효과를 보여주는 결과. 다양한 면역 세포들의 아형들 (CD8 T 세포, CD4 T 세포 나 NK 세포)을 제거하여 혼합치료의 효능에서 CD8 T 세포들의 중요성을 밝혀낸 결과.