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자가 면역 반응을 조절하는 Toso 의 기능

  • AD 최고관리자
  • 조회 2046
  • 2014.01.27 11:03

병원체에 대한 강력한 면역반응을 유도하는 능력은 포유동물의 생존에서 핵심적 요소이다. 그러나 과다하고 조절되지 않은 면역 반응들은 자가 면역 질환을 유도할 수 있다. 반응성과 관용성 상태가 어떻게 조절되는지를 이해하는 것은 자가 면역 질환들을 치료하는 새로운 치료 전략에 핵심적인 요소이다. 세포 표면 수용체인 Toso/Faim3은 세포사멸, IgM 부착과 선천성 면역 반응과 연관되어 있다.
본 논문에서 캐나다 토론토 대학 (University of Toronto)의 텍맥 (Tak W. Mak) 교수 연구팀은 Toso가 결핍된 생쥐를 이용하여 관용과 자가 면역에서 Toso의 중요성을 조사하여 그 결과를 발표했다 (PNAS 온라인 판). 연구팀은 인간의 다발성 경화증 (multiple sclerosis) 의 생쥐 모델인 실험성 자가면역 척수염 (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)에서 Toso?/? 생쥐가 심각한 질환이 발생되지 않음을 관찰했다. Toso?/? 수지상 세포들 (dendritic cells)은 TLR 자극에 덜 민감했고 질병과 연관된 염증성 T 세포 반응이 현저히 낮았다. 이러한 관찰과 일치하게 Toso?/? 수지상 세포들을 자연발생적인 제 1 형 당뇨병 생쥐에 전달하면 자가면역 당뇨병이 유도되지 않은 것으로 보아 이 수지상 세포들이 관용을 유도할 수 있는 능력이 있음을 제시하고 있다. EAE 유도에 노출된 Toso?/? 생쥐에서 연구팀은 조절 T 세포들이 증가했고 뇌에서 척수염을 발생시키는 세포의 침투가 감소되어 있음을 관찰했다. 마지막으로 EAE 유도의 초기나 말기 단계에서 Toso의 활동을 생체 내에서 제한시키면 질병의 진행이 차단되었다. 종합해 볼 때 이러한 결과는 Toso를 염증성 자가면역 반응에 조절자로 동정하고 치료제 개발을 위한 목표물로 제안하고 있다.
서양 국가들의 5%가 넘는 인구들이 염증성 자가면역 질환으로 고생하고 있다. 모든 경우에서 과다하게 활성화된 면역 시스템이 자가면역증 개시의 원인을 제공하고 있다. 말초 기관에서 IL-17을 생산하는 Th (Th17) 와 IFN-γ를 생산하는 Th1 과 같은 염증성 T 세포들은 억제성 조절 T 세포 (regulatory T, Treg)들에 의해 조절된다. 이러한 다양한 T 세포들 아형의 숫자적이거나 기능적인 불균형이 자각면역증이나 면역 결핍에 이르게 한다. 건강한 사람의 경우 어떻게 면역 시스템이 자가 반응적인 염증을 조절하고 환자의 경우 이러한 조절 기작들이 실패하는지에 관해서는 집중적인 조사가 이루어지지 않고 있는 실정이다.

세포막 수용체인 Toso 는 Ig 슈퍼패밀리에 속하고 세포질 내 도메인은 Fas 로 활성화된 세린/쓰레오닌 카이네이즈(serine/threonine kinase)와 유사하다. Toso는 CD95 (Fas/Apo1) 와 TNF 수용체 (TNFR)에 의존적인 T 세포의 세포사멸에 관여되어 있고 세포 사멸에 저항적인 B 세포 림프종에서 높게 발현되어 있다. 또한 Toso는 IgM 에 대한 Fc 수용체로 작용하고 B 세포 발달에서 중요한 역할을 수행한다. 최근에 Toso발현이 과립구와 단핵구에서 발견되어 있어 Toso 가 선천성 면역 시스템의 항상성과 활성화에 연관되어 있음을 시사하고 있다. 그러나 Toso 의 다양한 기능들의 정확한 생리학적인 연관성은 아직도 알려져 있지 않다.

본 논문에서 연구팀은 Toso의 손실이 자가면역 반응들에 미치는 영향을 조사했다. Toso가 결핍된 생쥐들이 EAE의 발생에 덜 취약했다. 질병의 저항성은 수지상 세포들에서 Toso의 기능에 의존적이었다. Toso?/? 생쥐의 수지상 세포들은 감소된 면역병리학과 연관되어 있는 염증성 CD4+ 와 CD8+ T 세포 반응을 미약하게 유도했다. 또한 Toso?/? 생쥐의 수지상 세포들은 콘트롤에 비해 더 많은 Treg 세포들을 유도했다. 마지막으로 생체 내에서 Toso 작용을 방해하면 EAE 발생이 현저하게 감소되었다. 이러한 발견들은 Toso가 생체 내의 염증성 자가면역 반응에서 핵심적인 매개체임을 암시하고 있다.

(그림 설명) Toso?/? 생쥐가 WT에 비해 덜 심각한 EAE가 발달함을 보여주는 결과 (A) WT 와 Toso?/? 생쥐에 EAE 가 발생되도록 MOG을 주사한 후 EAE의 발달 정도를 비교한 결과 (B) MOG을 주사한 후 WT 과 Toso?/? 생쥐의 CNS의 절편에서 H&E, CD3+ T 세포와 대식 세포 (Mac3)를 염색한 결과를 비교 분석했음.


출처 : http://www.pnas.org/content/early/2014/01/06/1323166111.abstract?sid=5ef20298-d61d-4a7c-a4da-888ae3d484e4 / KISTI 미리안 글로벌동향브리핑 2014-01-24               

면역, Toso
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