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NK 세포를 활성화시키는 CD226

  • AD 최고관리자
  • 조회 2632
  • 2014.01.28 14:27

CD155와 CD112 리간드와 상호작용하는 활성화 수용체인 CD226은 ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activatory motif)을 통해 자연살해 (natural killer , NK) 세포를 활성화시킨다. 그러나 CD226이 갖고 있는 2개의 세포외부 도메인의 기능적인 연관성은 알려져 있지 않다. 본 연구에서 rCD226-ECD1 (첫 번째 세포 외부 도메인)과 rCD226-ECD (완전 세포외부 도메인)가 재조합적인 방법으로 합성되었다. 중국 과학 기술 대학 (University of Science and Technology of China)의 지앙 티안(Zhigang Tian) 교수 연구팀은 rCD226-ECD와 유사하게 rCD226-ECD1이 리간드가 양성인 세포 주들에 특정하게 부착되고 이러한 상호작용이 항- CD226 단일 항체에 의해 완전히 차단된다고 발표했다 (The Journal of Biological Chemistry 온라인 판). 또한 rCD226-ECD1는 경쟁적인 부착 에세이에서 종양 세포들에 대한 CD112 mAb의 부착을 차단했다.
중요하게도 표면 프라즈마 공명(surface plasmon resonance, SPR)을 근거로 연구팀은 rCD226-ECD와 유사하게 rCD226-ECD1 이 단백질 칩에 리간드인 CD155에 직접 부착되는 현상을 관찰했다. 기능적으로 K562나 HeLa 세포에 대한 NK 세포의 세포독성은 CD69 와 그랜자임 B (granzyme B) 발현을 낮춤으로써 rCD226-ECD1에 의해 차단되었는데, 이러한 결과는 NK 세포 활성화에서 ECD1의 핵심적인 역할을 암시하고 있다. 또한 연구팀은 이러한 상호작용을 차단하는 rCD226-ECD를 이용하여 작용 세포와 타깃 상호작용에서 rCD226-ECD1의 역할을 조사했다. 유동세포 분석기 (flow cytometry)를 이용하여 연구팀은 IL-2에 의존적인 NKL 세포와 HeLa 세포들 간의 결합체 숫자가 감소되는 현상을 발견했고 면역 시냅스의 형성도 감소되는 현상을 관찰했다. 추가적으로 연구팀은 항- rCD226-ECD1을 자극하는 항체들인 2E6과 3B9를 개발했다. 2E6과 3B9 항체들은 NK-92 세포에서 ERK의 인산화를 유도할 수 있었다. 종합해 볼 때 이번 연구 결과들은 CD226이 첫 번째 세포외부 도메인을 통해 작용한다는 것을 보여주고 있다.

자연 살해 (Natural killer, NK) 세포들은 세포독성적인 효과를 통해 바이러스에 감염되거나 비정상적으로 변형된 세포들을 인지하고 제거한다. 다양한 수용체들이 NK 세포의 생물학적인 기능들에서 중요한 역할을 하는 것으로 동정되었다. NK 세포 독성은 활성화 수용체들과 부착 분자들의 협력을 통해 자극되고 활성화 신호전달은 NK 세포를 자극하여 세포독성적인 과립을 분비한다. CD226은 NK 세포와 T 세포들의 활성화 수용체들 중 하나이다. 이전 연구결과들은 CD226이 종양을 제거하는 NK 세포-매개 세포독성에서 중요한 역할을 하는 것을 보여주었다.

이전 연구 결과는 CD226이 세포 독성을 유도하는 과정에서 T 세포와 NK 세포의 면역 시냅스 형성에 관여하는 부착 분자라고 보고했다. 면역 시냅스의 형성과정에서 CD226이 신호를 전달하고 LFA-1의 응집을 유도한다. CD226은 이뮤노글로블린 수퍼패밀리 (immunoglobulin super family, IgSF)에 속하고 타입 I 세포막 단백질이며 리간드인 CD155와 CD112에 부착된다. 많은 이뮤노글로블린 수퍼패밀리는 면역 시스템에서 세포 부착과 활성화에 관여한다고 보고되었다. CD155와 CD112는 N-말단 세포외부 부위에서 3 가지 IgV 와 같은 도메인을 갖고 있다. 또한 CD155는 폴리오바이러스 수용체 (poliovirus receptor, PVR) 라 불리고 N-말단에서 첫 번째 IgV와 같은 도메인을 통해 폴리오바이러스에 부착한다. 또한 CD112는 nectin-1 에서 4로 구성된 넥틴 페밀리의 멤버인 nectin-2로 알려져 있다. CD226은 두 개의 세포외부 도메인이 있고 최근 구조 연구 결과는 CD226이 첫 번째 N-말단 Ig V 와 같은 도메인을 통해 리간드에 부착되는 것을 보여주었다. 그러나 세포외부 도메인이 기증적으로 중요한지는 알려져 있지 않다.

본 논문에서 연구팀은 CD226 단백질의 2가지 탈락 돌연변이인 rCD226-ECD1과 rCD226-ECD를 발현시켜 정제하여 그 기능을 구조적으로 분석했다. 우선 연구팀은 rCD226-ECD1과 rCD226-ECD의 기능을 비교하여 이 두 지역이 리간드 부착, 세포 부착, 면역 시냅스 형성과 NK 세포 활성화면에서 유사하다는 것을 관찰했다. 따라서 CD226 은 첫 번째 세포외부 도메인을 통해 NK 세포를 활성화시킨다는 것을 보여주고 있다.

(그림 설명) 재조합된 CD226 ECD1 와 ECD 단백질의 구조를 보여주고 있음.


출처 : http://www.jbc.org/content/early/2014/01/22/jbc.M113.498253.abstract?sid=56decdf7-6fc0-4b26-a30f-8d6ce42a3bdc / KISTI 미리안 글로벌동향브리핑 2014-01-28               

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