관절염 치료에 효과적인 OX40L 차단제 > 뉴스 | 경희대학교 한의과대학 배현수 교수 연구실

면역 반응은 감염에 대한 보호를 위해 필수적이지만 많은 경우 자가 조직에 대한 지나친 반응들은 류마티스성 관절염 (rheumatoid arthritis, RA)과 같은 자가면역 질환들을 발생시킨다. 감염의 위험성을 줄이고 동시에 자가 면역 반응을 감소시키는 것은 매우 도전적인 문제이다. 항-TNF 나 항-CD20 항체와 같은 목표화된 치료 약물들은 질병을 완화시키지만 감염의 위험성은 증가한다. 따라서 감염의 위험성 없이 자가면역과 조직의 손상을 감소시키는 연구는 중요하다. 영국 임페리얼 대학 (Imperial College London)의 트레이시 허셀 (Tracy Hussell) 은 항체 제시 세포에서 높게 발현되어 있는 TNF 슈퍼패밀리인 OX40 리간드 (OX40L; CD252)와 그 수용체인 OX40 (활성화된 T 세포 표면)이 콜라겐-유도 관절염 생쥐와 인간 관절염 환자들의 관절염에서 그 발현이 염증성 관절에만 국한적이라고 발표했다. (PNAS, 2014 년 1 월 온라인 판).

연구팀은 항원 제시 세포에서 주로 발현되는 TNF 슈퍼패밀리인 OX40 리간드 (OX40L; CD252)와 활성화된 T 세포에서 발현되는 그 수용체인 OX40이 콜라겐으로 유도된 관절염을 갖고 있는 생쥐의 관절과 RA를 갖고 있는 인간의 염증 부위에서 그 발현이 국한되어 있는 현상을 관찰해 냈다. 관절염을 갖고 있는 생쥐에서 이 경로의 차단은 OX40L을 발현하는 대식세포에 의해 생산되는 염증성 사이토카인을 억제하여 염증을 감소시키고 조직의 통합성을 복구시켰다. 또한 연구팀은 정상 상태에 있는 뼈의 항상성에서 전에 알려져 있지 않은 OX40L의 역할을 동정해 냈다. 이번 연구 결과는 좀 더 목표화된 접급법이 치료 방법을 개선시키고 RA와 다른 자가면역 질환들에서 치료 이득과 위험을 증가시킬 수 있기 때문에 인간에서 테스트될 필요성이 있음을 강조하고 있다.

RA에서 사이토카인에 의존적인 파괴적인 과정의 병리학은 면역 시스템을 조절하는 것이 뼈의 생리학을 복구하여 뼈의 손상을 막는데 도움이 될 수 있음을 암시하고 있다. 이것은 RA에서 생물학적인 TNF 억제와 메토트렉사이트 (methotrexate)의 혼용을 통해 관절 손상을 차단시키는 것이 성공적인 방법될 수 있음을 보여주었다. 그러나 소수의 환자들은 이러한 치료에 반응하지 않고 치료 효과는 사라졌다. 이러한 환자들에 대해 리툭시맵 (rituximab, CD20를 목표로 하여 B 세포를 제거함), 아베타셉트 (abatacept, CTLA-4 Ig 융합 단백질로 T 세포의 CD28와 경쟁함)와 토시리주맵 (tocilizumab (IL-6 수용체 길항제)을 포함하는 대체적인 전략들이 몇몇 경우에서 효과적이었다. 이러한 모든 전략들은 면역반응을 상당히 변형하여 환자들이 감염에 취약하게 만들었다. 따라서 특정한 면역 세포 타입이나 그들의 기능을 목표로 하는 작용의 선택적인 기작들을 안전하게 면역적으로 변형하는 약물이 요구되고 있다. 그러나 인간과 동물의 관절염과 조직에서 이러한 면역학적인 조절 약물들의 효능은 자세히 조사될 필요성이 있다.

질병 진행에 관여되어 있지 않은 세포들과 구별될 수 있다면 자가 반응적인 T 세포를 목표로 하는 것은 가능하다. TNF 패밀리 멤버인 CD40L (CD154)은 활성화된 T 세포들에서 선택적으로 발현되고 이 단백질의 과다발현은 높은 질병의 활동과 연관되어 있으며 자극제인 항- CD40 항체는 생쥐에서 질병을 악화시키기 때문에 많은 관심의 대상이 되고 있다. 반대로 차단 항-CD40L 항체들은 질병을 완화시킨다. 전신 홍반성 루프스 (systemic lupus erytheromatosus) 에서 항-CD40L 항체는 불행히도 독성이 매우 강한 것으로 보고되었다. 그러나 그 대체 방법은 테스트되지 않고 있다.

TNF 슈퍼패밀리 멤버인 OX40 (CD134)은 T 세포가 활성화된 후 24 ~ 48시간 내에 유도되고 항원 제시 세포 (antigen-presenting cells, APCs) 에서 발현이 유도되는 OX40 리간드 (OX40L)에 부착되어 이 두 세포에 양쪽 방향으로 활성화 신호를 전달한다. OX40 신호전달은 T 세포 생존과 분화 및 사이토카인 생산을 촉진시키고 항원 제시 세포에서 OX40L은 성숙과 염증 사이토카인의 분비를 유도하거나 B 세포에서 IgG의 생산을 향상시킨다. OX40 를 발현하는 T 세포들은 RA 환자들의 활액 (synovial fluid) 에서 축적되는데, 이런 결과는 이 세포들이 질병의 병리학에 관여될 가능성을 제시하고 있다. T 세포에서 OX40과 항원 제시 세포에서 OX40L의 발현은 지속되는 염증 과정에 직접적으로 관여할 가능성이 있기 때문에 치료제 개발을 위한 가능성 있는 목표물이 되고 있다. 그러나 이런 수용체와 리간드들은 T 세포와 APC 기능을 변형시키기 때문에 주의가 필요하다. 연구팀은 정상인 상태와 염증 과정의 관절에서 OX40/OX40L의 역할을 동정해 냈다. 정상인 상태에서 TNF/TNF 수용체 슈퍼패밀리의 멤버들은 림프의 구조로부터 T 세포 생존과 뼈의 항상성를 포함하는 다양한 과정에서 핵심적인 역할을 수행한다.

뼈의 손실은 많은 질병들의 특징들 중 하나이다. 예를 들어 만성 감염, 자가면역 RA와 폐경기와 백혈병에서 발생한다. T 세포, 단핵 세포와 활액 섬유아세포와 같이 관절에 침투하거나 거주하는 세포들은 파골세포 (osteoclast)의 분화 신호전달을 유도하고 다른 외부 자극 (외상이나 감염)에 의해 조절 기능이 장애를 받을 수 있다. 이러한 초기 현상들은 관절염과 연관된 뼈의 손실의 병리학에서 주요한 역할을 하는 염증성 사이토카인들 ((M-CSF, RANK-L, TNF, IL-1 와 IL-17)의 생산을 유도한다. 염증 과정에서 OX40L은 파골세포 형성을 방해하지만 골수 전구체들이 염증성 대식세포로 분화되도록하여 관절염을 발생시킬 수 있다고 연구팀은 설명하고 있다. OX40L의 치료적인 억제는 콜라겐이 유도한 관절염을 완화시키고 이러한 효과는 활성화된 T 세포들에서 OX40을 통한 신호전달이 영향을 받지 않은 상태에서도 여전히 관찰되었다. 따라서 OX40 와 OX40L의 상호작용을 차단하는 방법은 염증성 관절 질환들을 치료하는 약물을 개발하는데 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

(그림 설명) OX40 와 OX40L 이 발현이 염증성 관절에 국한되어 있음을 보여주는 결과. (A) RA환자와 생쥐 모델에서 말초 혈액 림프구 (Peripheral blood lymphocyte, PBL) 와 활액 (synovial fluid, SF) 단핵구들의 OX40 이나 OX40L mRNA 의 발현을 비교한 결과. (B) 환자와 생쥐의 혈액과 활액에서 OX40을 발현하는 CD4+ T 세포들의 빈도를 비교한 결과. (C) 생쥐에 콜라겐을 주사하여 관절염을 유도하고 250 μg anti-OX40 Fab ′PEG (D) 나 100 μg OX40L: Ig (E) 주사하여 관절의 상태를 H&E 염색를 통해 관찰하고 임상적인 스코어를 기록한 결과.