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혼합된 항-CD40과 항-IL-23 단일 항체 치료의 항암 효과

  • AD 최고관리자
  • 조회 846
  • 2014.03.03 13:04

종양이 유도하는 면역 억제는 잠재적으로 효과적인 암 치료법과 백신에 대한 주요한 장애들 중 하나로 남아 있다. 숙주 IL-23 는 종양 개시, 성장과 전이 과정에서 면역 반응을 억제하고 IL-23 의 중화는 IL-12 에 의존적인 항-종양 효과를 유도한다. 호주 퀸즈랜드 의대 (School of Medicine, University of Queensland)의 마이클 텡 (Michele W. L. Teng) 교수 연구팀은 IL-12 의 생산을 유도하는 자극적인 항-CD40 단일 항체와 IL-23의 종양 촉진 효과를 저해하는 항-IL-23 단일 항체의 혼합이 이들 단일 항체를 각각 사용하는 경우보다 항-종양 효과가 훨씬 탁월하다고 발표했다 (Cancer Research 2014, 2 월 온라인 판).
이렇게 향상된 항-종양 효능은 몇 가지 실험과 자연 발생 폐암 모델과 생체 암 발생 모델들에서 관찰되었다. 혼합 효과는 숙주 IL-12, 퍼포린 (perforin), 인터페론 감마 (IFNγ), NK와 T 세포들에 의존하고 숙주 B 세포들과 IFNαβ 민감성에 독립적이다. 흥미롭게도 실험적인 폐 전이 종양 모델에서 연구팀은 세포 내 IL-23 의 생산이 MHC-IIhiCD11c+CD11b+ 세포들에만 제한적이었다고 말했다. 또한 이러한 IL-23 생산 세포들의 비율의 증가는 IL-23 중화가 치료적 효과가 있는 종양 모델에서만 관찰되었다. 종합해 볼 때 이러한 결과는 항-CD40 와 항-IL-23 단일 항체들을 이용한 임상적인 잠재성은 확립된 종양에서 IL-12/23 균형을 IL-12 로 기울게 하여 항암 효과를 유도할 수 있다는 것을 제안하고 있다.

IL-23은 IL-12를 또한 포함하는 염증성 이형이량체 (heterodimeric) 사이토카인 계열의 멤버이다. 이 두 사이토카인은 p40 서브유닛을 공유하여 p35 서브유닛과는 IL-12를, p19 서브유닛과는 IL-23를 형성한다. IL-23은 전형적인 Th1과 Th2 세포들과는 다른 CD4+ T 세포들의 아형이고 IL-6과 TGF-β1 에 의해 유도되는 Th17 세포들의 말단 분화에 요구된다. Th17 세포는 염증을 유도하는 IL-1, IL-6, TNF, NOS-2 와 케모카인과 같은 염증성 분자들의 생산을 자극하는 IL-17을 분비한다. 이전 연구에서 IL-23은 종양 개시, 성장과 전이에서 핵심적인 사이토카인이고 NK 세포의 작용 기능을 억제할 수 있다고 보고되었다. 최근 연구팀은 생쥐 IL-23p19 만을 중화하는 단일 항체가 실험적 모델에서 B16F10 흑색종 폐 전이를 억제하고 피하 종양 성장을 약간 억제한다고 보고했다. 더욱 중요한 것은 IL-2 나 anti-erbB2 mAb 치료와의 혼합 치료에서 anti-IL-23p19 mAb 의 사용은 확립된 유방 상피종의 피하 성장을 현저하게 막았고 실험적이고 자연 발생적인 폐 전이를 억제했다. 종합해 볼 때 IL-23은 종양 발달과 전이에서 중요한 면역 억제 사이토카인이고 다른 면역 목표물과 함께 IL-23을 목표로 한 치료법이 암을 치료하는 효과적인 방법이 될 수 있음을 제안하고 있다.

암과 면역의 평행 상태와 최소 잔여 종양이 존재하는 면역 매개 종양 휴면 상태에 관한 최근 연구는 IL-12와 IL-23 이 종양 제거와 종양 회피 간의 균형을 결정하는데 핵심적임을 보여주었다. 이러한 균형에서 발생되는 종양을 억제하는 anti-CD40 의 능력과 항원 제시 세포에 의한 IL-12를 자극하는 anti-CD40 의 알려진 능력은 anti-CD40과 anti-IL-23p19 mAbs의 혼합적인 사용이 종양의 성장을 막는데 이득이 있을 수 있다는 것을 제안하고 있다. 따라서 연구팀은 전이와 종양 개시를 포함하는 최소 잔여 암의 생쥐 모델에서 anti-CD40/anti-IL-23p19 의 혼합적인 사용의 효능을 평가했다. 이 모델을 사용하여 연구팀은 anti-CD40과 anti-IL-23p19 mAb 혼합적인 사용이 단일 치료 보다 월등히 우수하며 그 효과는 NK/T 세포와 IL-12p35에 의존적임을 보여주었다.

(그림 설명) 혼합된 anti-CD40/IL-23p19 mAb 치료가 확립된 암의 폐전이를 억제하는 결과를 보여주고 있음. C57BL/6 생쥐에 B16F10 암을 주사한 후 anti-CD40/IL-23p19 mAb의 혼합 치료로 인한 암 전이 억제 효과를 단일 치료 및 컨트롤과 비교한 결과.


출처: http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2014/02/19/0008-5472.CAN-13-1646.abstract?sid=aba357ad-95d0-439a-b837-3b86c53956db / KISTI 미리안 글로벌동향브리핑 2014-03-03

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