VISTA (V-domain Ig suppressor of T-cell activation)는 PD-L1 과 유사한 새로운 음성적인 체크포인트 리간드로서 T 세포의 활성화를 억제한다. 다트마우스 지젤 의대 (The Geisel School of Medicine at Dartmouth) 의 Li Wang 교수 연구팀은 VISTA 가 조혈 세포들에 의한 음성적 조절을 완화하여 보호적인 항종양 면역을 향상시키는 다양한 기작들을 보고하고 있다 (Cancer Research 2014 년 3 월 온라인 판).
VISTA 는 골수 유래 억제 세포와 Foxp3+ CD4+ 조절 세포들에서 높게 발현되지만 종양 미세환경 내의 종양 세포들에서는 발현되지 않는다. VISTA 단일 항체 (monoclonal antibody, mAb)로 종양을 갖고 있는 생쥐를 처리하면 말초에서 종양에 특정한 T 세포들의 숫자가 증가하고 종양 미세환경 내에 존재하는 종양 반응적인 T 세포들의 침투, 증식과 작용 기능을 향상시켰다. VISTA 차단은 종양 미세환경 내에서 골수 유래 억제 세포들의 존재를 감소시키고 활성화된 수지상 세포를 증가시켜 종양 미세환경의 면역 억제 현상을 변화시켰다. 추가적으로 VISTA 차단은 종양에 특정한 Foxp3+CD4+ 조절 T 세포들의 억제 기능을 손상시키고 그 숫자도 감소시켰다. 결론적으로 단일 치료법으로 VISTA mAb 주사는 이식과 유도 흑색종의 성장을 현저히 감소시켰다. 연구팀은 VISTA 차단과 TLR 자극제와 함께 펩타이드를 기반으로 한 암 백신을 사용한 혼합 방법의 가능성을 조사했다. VISTA 차단제는 백신과 시너지 효과를 발휘하여 종양의 성장을 효과적으로 차단시켰다. 따라서 이번 연구 결과는 암 면역 치료를 위한 면역-목표화 전략에서 단일 치료나 혼합 치료 방법으로서 VISTA-목표화 접근법의 이론적 근간을 마련했다는데 그 의미가 있다 (Cancer Res; 74(7); 1933?44).

암에 대한 면역 반응들은 CTLA-4, PD-L1/PD-1와 B7-H4 를 포함하는 다양한 체크포인트들에 의해 음성적으로 조절된다. 이러한 음성적인 면역 조절인자들을 목표화하는 것은 종양에 특정한 면역 반응들을 향상시켰고 임상적으로 효과적인 전략으로 증명되었다.

종양에 특정한 면역을 억제하는 T 세포에서 발현되는 CTLA-4 의 핵심적인 역할은 세포 백신과 혼합한 항체-매개에 의한 CTLA-4 목표화가 면역 자극이 빈약한 B16 흑색종의 감소를 유도하는 현상을 통해 확인된 바 있다. 항-인간 CTLA-4 단일 항체인 이피리뮤맵 (Ipilimumab)은 단일 치료제로 말기 흑색종 환자를 치료하는데 임상적인 혜택이 있음이 증명되었고 다른 암 환자들의 초기 임상 단계나 말기 흑색종 환자들을 치료하는데 허가를 받았다. PD-1 (Programmed death-1) 과 그 리간드인들인 PD-L1/PD-L2 는 또 다른 면역 음성적인 체크포인트 축을 대표하고 있다. PD-1 경로는 말초에서 T 세포 반응들을 손상시키고 Foxp3+ Tregs 의 유도를 촉진시켜 종양에 특정한 면역을 억제한다. 다른 면역 치료제와 함께 PD-L1/PD-1 경로를 차단하는 것은 종양 진행을 억제시킬 수 있다. 인간 aPD-1 mAb 와 aPD-L1 mAb 인 MDX-1106/BMS-936558 은 임상 시도 중에 있고 초기 연구는 임상적으로 희망적인 결과를 보고한 바 있다.

면역 체크포인트 조절 인자 차단제는 내인성과 백신이 자극하는 항종양 면역 반응들을 향상시키기 때문에 추가적인 음성적인 체크포인트 조절 경로를 동정하는 것은 중요한 치료적 방법에 응용될 수 있을 것이다. 최근에 연구팀은 VISTA 로 알려진 새로운 이뮤노글로블린 슈퍼페밀리 리간드를 동정했다. VISTA 는 PD-L1과 상동관계 (homology) 를 갖지만 발현 패턴에는 분명한 차이점이 있다. 조혈세포 내에서 VISTA 는 CD11bhigh 골수 세포에서는 지속적이며 높게 발현되고 CD4+, CD8+ T 세포들과 Foxp3+ Tregs 에서는 그 발현이 낮다. 인간과 생쥐 상동성은 90% 를 공유하고 기능적인 차이는 없으며 세포 발현 패턴도 유사하다. APCs 에서 발현되는 VITA 는 CD4+ 와 CD8+ T 세포의 증식과 사이토카인 생산을 직접적으로 억제한다.

연구팀은 VISTA 가 새로운 음성적인 체크포인트 조절 인자이고 암 면역 치료를 위한 새로운 희망적인 치료 목표물로 가정했다. 이 연구는 VISTA 에 특정한 차단 단일 항체를 이용하여 항종양 면역을 조절하는 VISTA 의 역할을 조사했다. 이번 결과는 VISTA mAb 치료가 종양 미세환경의 면역 억제적인 조건을 손상시키고 보호적인 항종양 면역을 향상시킬 수 있음을 보여주고 있다. 또한 연구팀은 펩타이드 백신과 함께 VISTA 를 이용한 혼합 치료가 시너지 효능이 있음을 증명했다. 이번 연구 결과는 단일 치료나 추가적인 면역 목표화 치료법과의 혼합적인 방법으로 VISTA 차단제가 임상에서 활용될 수 있는 이론적 근거를 마련한 것으로 평가된다.

(그림 설명) VISTA 단일 항체 치료가 PTEN/BRAF 유도 흑색종 모델에서 종양 미세환경을 변화시켜 종양의 성장을 억제하는 결과를 보여주고 있음. 종양을 등 피부에 tamoxifen 을 이용하여 유도한 후 VISTA mAb (13F3) 나 컨트롤 항체로 치료하여 종양의 크기를 측정한 결과. 

출처 : http://cancerres.aacrjournals.org/content/74/7/1933.abstract?sid=3107d7ae-7428-4123-b58f-27d874b709a2 / KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-04-08