세균과 곰팡이 같은 미생물은 항생제 또는 항진균제의 표적 유전자에서의 돌연변이 획득으로 이들 물질의 처리 효과를 피해갈 수 있다. 약물 저항성 균주가 생기는 유일한 방법은 이들 영구적 돌연변이인 것으로 생각되었다. 그런데, 후성돌연변이(epimutations)로 알려진 약물의 타깃의 일시적 침묵화를 이용하여, 미생물이 약물저항성을 획득할 수 있다는 새로운 연구 결과가 얻어졌다.

이 새로운 메커니즘은 뮤코시넬로이드(Mucor circinelloides)라고 하는 곰팡이에서 발견되었지만, 다른 곰팡이, 세균, 바이러스를 비롯한 다른 생물체들도 다양한 약물 처리에 견디는데 이용할 것으로 보인다. 이번 발견은 학술지 Nature에 7월 27일 실렸다.

생물체는 이 메커니즘으로 유연성이 더 높아진다는 것이 선임 저자인 헤이맨(Joseph Heitman) 박사의 말인데, 그는 듀크대학교의대(Duke University School of Medicine) 교수이다. 전형적인 멘델 돌연변이(Mendelian mutation)는 전통적인 결혼처럼 더 영구적이고 구속력이 있는 결정(permanent binding decision )이다. 이들 후성돌연변이는 가역적이고 함께 움직이는 쪽에 가깝다. 상황이 변하면, 더 쉽게 원래의 상태로 되돌아 갈수 있는 것이다.

사실, 후성돌연변이는 매우 일시적이어서 거의 간과되기 쉽다. 대학원생 월(Cecelia Wall)은 사람의 진균성 병원균인 뮤코시넬로이드가 타크로리무스 (tacrolimus )라고 하는 항진균 약물 FK506에 저항성을 갖게 하는 돌연변이를 분석하고 있었다. 이 병원균은 드물기는 하지만, 치명적인 진균성 감염인 털곰팡이 진균증(infection mucormycosis)의 원인이 되며, 면역이 약화된 사람들에게 주로 영향을 미치는 신흥 감염성 질환이다.

대부분의 약물 저항성 실험의 경우처럼, 우선 이 병원균은 이 항진균 약물이 들어있는 배양접시에서 배양되었다. 약물 처리에 살아남은 극소수의 균주는 다르게 보였으며, 모 균주(parent fungi) 보다 더 작아지고 덜 퍼진다. 이들 생존 곰팡이는 분리되어 유전자 FKBP12에 대한 염기서열이 읽혀져서, 그 균주들이 저항성을 가지게 하는 돌연변이가 파악되었다. 하지만 분리된 균주의 1/3에서는 아무런 돌연변이가 확인되지 않았다. 더욱이, 이들 돌연변이의 다수가 지속적으로 사라지는 즉, 변이성이 약화되가고, 약물이 제거되면 모 균주와 더 비슷해지는 것처럼 보였다.

이는 실험실에서 발견될 수 있는 어떤 것일 수도 있으며 그냥 버려질 수도 있었다는 것이 선임 저자인 칼로(Silvia Calo) 박사의 설명이다. 어떤 유전자에서 돌연변이를 찾는 연구에서는 분류된 균주의 일부에서 돌연변이가 확인되지 않으면, 그것들에 대해서는 더 이상 연구하지 않고 다른 것에 집중하는 것이 보통이다. 그러나 이들은 거기에 어떤 일이 일어나는지를 알고 싶었다고 한다.

이 연구팀은 RNA 간섭(RNA interference, RNAi)이라고 하는 현상이 이 불안정한 약물 저항성의 원인일 가능성을 생각하게 되었는데, RNAi 는 작은 조각의 RNA들을 이용하여 특정 유전자를 침묵시킨다. RNAi가 모든 생물체에 존재하는 것은 아니지만, 이 연구팀은 선행 연구 경험으로 뮤코시넬로이드에서 RNAi가 활동한다는 것을 알고 있었다.

그래서, 칼로 박사는 저항성 분리 균주에 RNAi 의 징표로 작은 RNAs가 있는지를 분석했다. FKBP12에 돌연변이가 있는 분리 균주에는 작은 RNAs가 발견되지 않았지만, 돌연변이가 없는 균주에서는 발견되었다. 특히, 이들 작은 RNAs는 FKBP12 유전자만을 침묵시킬 뿐, 유전체의 다른 유전자 좌위는 침묵시키지 않았다. 이들 결과로 뮤코시넬로이드가 두 가지 다른 방식으로 즉, 영구적인 돌연변이를 통해 안정적으로 또는 가역적인 후성 돌연변이를 통해서 일시적으로 약물 저항성이 생기게 할 수 있다는 것이 확인되었다. 이 유연성(plasticity)성으로 인해서, 선택압이 누그러지면, 생물체는 후성돌연변이를 되돌릴 수 있게 된다고 한다. 침묵시킬 필요가 없는 유전자를 침묵시키는 것은 에너지 낭비가 되기 때문이다.

이 연구 팀은 이들 후성돌연변이는 다양한 상황에 적용될 수 있으며, 생물체가 불리한 상황에 이를 이용하여 적응하고, 그 후 개선된 상황에 다시 적응할 수 있다고 한다. 이 연구팀이 후성돌연변이를 확인한 것은 단지 두 종의 뮤코시넬로이드이지만, 다수의 다른 연구자들이 유사하게 불안정한 행태를 보이는 누룩곰팡이속, 붉은옥수수곰팡이속을 비롯한 다른 생물체에 대해 이미 조사가 진행되고 있다고 한다.

이번 발견은 단지 한 예에서 모든 것이 시작되었던 인트론, 마이크로 RNAs와 같은 다른 분자적 현상의 발견과 비슷할 수 있으며, 이번 발견도 마찬가지로 급속하게 보편화될 수 있다고 한다. 

출처 : http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-07/du-sdn072414.php / KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-07-31