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암 백신 치료를 위한 새로운 면역 자극 보조제

  • AD 최고관리자
  • 조회 633
  • 2014.10.02 17:41

종양 연관 항원 (tumor-associated antigens, TAA)을 기반으로 한 백신들은 진행된 종양에서 빈약한 면역 자극적인 특성과 다양한 면역 회피 기작들로 인해 그 치료 효능이 제한적이다. 이러한 제한성을 극복하기 위해 미국 루이즈빌 대학 (University of Louisville)의 하발 쉘완 (Haval Shirwan) 교수 연구팀은 새로운 백신 보조제로서 T 세포 보조 자극 분자인 SA-4-1BBL 과 TLR4 자극제인 monophosphoryl lipid A (MPL) 혼합의 기능을 생쥐 종양 모델에서 평가했다. HPV 가 유도하는 TC-1 암의 생쥐 동종 이식 모델에서 HPV E7 단백질과 혼합 보조제의 1 회 주사는 종양을 갖고 있는 모든 생쥐에서 종양 거부 반응을 유도했다. 이러한 조건에서 SA-4-1BBL 은 그 자체적으로 MPL 보다 뛰어났다. 확립된 종양에 대해 2가지 백신은 대부분의 생쥐에서 종양 거부 반응을 자극하기에 충분했다. 루이스 폐 상피종 (Lewis lung carcinoma)의 전이성 모델에서 SA-4-1BBL/MPL 과 함께 TAA인 서바이빙(surviving)의 백신은 폐 전이에 대해 현저하게 뛰어난 효능을 나타냈다. SA-4-1BBL/MPL 의 치료적 효능은 독성없이 관찰되었고 향상된 DC 활성화, CD8+ T 세포 기능과 종양 내에서 CD4+FoxP3+ T 조절세포에 대한 작용 CD8+ T 세포의 증가된 비율과 연관성이 있었다. 예상외로 MPL 자체만의 사용은 종양 내에서 이러한 T 세포들의 불리한 비율과 연관되어 그 효능이 낮았다. MPL 단일 치료의 효능은 T 조절 세포들을 제거함으로 복구된 반면, CD8+ T 세포들의 제거는 SA-4-1BBL 와의 혼합적인 효능을 상쇄시켰다. 기작적인 조사는 IFN-g 가 SA-4-1BBL/MPL 의 치료적 효과를 지원하는데 핵심적인 역할을 하고 있음을 보여주고 있다. 종합해 볼 때 이번 연구 결과들은 TAA 를 기반으로 한 암 백신 개발에서 강력하고 새로운 보조제 시스템의 사용을 위한 개념의 전임상적인 증거들을 제시하고 있다.

암 재발 억제에서 핵심적인 면역학적인 장기 기억의 형성, 안전성 프로파일과 특이성 때문에 치료 백신은 암 치료에서 전통적인 치료에 비해 선호적인 대체 방법으로 인식되고 있다. TAAs를 기반으로 한 치료 백신들은 생산, 스케일 업, 보관과 다양한 환자들을 대상으로 한 주사의 용이성으로 인해 특별히 주목을 받고 있다. 그러나 이러한 백신의 효능은 중추적이고 주변적인 관용 기작들로 인한 자가 TAAS 의 빈약한 항원 자극적인 특성 때문에 효과적이지 못하다. 이러한 제한성은 장기 면역학적인 기억을 갖고 있는 TAA 에 대한 강력한 면역 반응을 유도하고 다양한 면역 회피 기작들을 극복함으로 개선될 수 있을 것으로 가정되고 있다. 현재 암에 대한 적절한 치료뿐 아니라 암 백신 치료법들을 개선하는 이론적인 방법을 개발할 목적으로 보조제와 보조제 혼합물을 동정하는데 활발한 연구들이 진행되고 있다.

면역 활성화, 면역 반응과 면역학적인 장기 기억에 관여하는 기작적인 근간과 면역 시스템과 이러한 반응들을 조절하는데 관련된 핵심적인 분자들에 대한 이해는 최근 들어 활발히 진행되고 있다. 이 중에서 효과적이고 안전한 치료 백신들의 개발에 대한 연구들과 알려진 분자 기능을 갖고 있는 보조제들을 디자인하는 분야는 전에 경험하지 못한 풍부한 기회를 제공하고 있다. TLR (toll-like receptor)과 보조 자극적인 수용체 경로들에 의해 유도되는 신호전달은 면역 반응의 활성화와 유지에 핵심적이다. 이러한 두 경로들의 수용체에 대한 자극적인 리간드들은 치료적 백신에 대한 보조제로서 상당한 잠재성을 갖고 있다. HPV 감염에 대한 예방 백신의 보조 요소로서 사용하기 위해 FDA로부터 허가를 받은 TLR-4 자극제인 리포 다당류 (lipopolysaccharide)의 비독성 버전인 MPL은 그 좋은 예이다. 그러나 암에 대한 치료 백신들의 보조제로서 MPL 의 효능은 아직도 명확하지 않다.

최근 연구팀은 TNF 계열의 보조 자극적인 리간드를 잠재성 있는 보조제로 제안했고 종양 제거에서 CD8+ T 세포의 중요성과 CD8+ T 세포 반응들의 형성과 유지에서 중요한 역할을 하고 있는 4-1BBL에 특별히 초점을 맞추고 있다. 4-1BBL은 세포막 단백질로서 수용성 상태에서는 기능이 없기 때문에 연구팀은 핵심 스트렙타비딘 (streptavidin, SA)의 변형된 형태에 이 분자의 세포 외부 기능 도메인을 융합시켜 SA 의 구조적인 특징을 갖는 테트라머(tetramers)와 올리고머 (oligomers) 로 존재하는 키메릭 분자 (SA-4-1BBL)를 재조합했다. SA-4-1BBL은 수용체 형태에서 강력한 면역 작용을 나타냈고 T 작용 세포를 목표로 활성화, 작용 기능들의 획득과 장기 기억을 유도한다. 가장 중요한 것은 SA-4-1BBL이 종양에 의해 유도된 클로날 어너지 (clonal anergy) 상태를 반전시키고 Teff 세포들에 대한 CD4+CD25+FoxP3+ T regulatory (Treg) 세포들의 억제 기능에 저항성을 부여하며 IFN-g를 생산하여 Teff 세포들의 Treg 세포로의 전환을 차단함으로써 조절 면역 작용들을 완화시킨다. 이러한 혼합된 효과들은 다양한 전임상 모델들에서 상당한 치료적 효능으로 해석되어 SA-4-1BBL을 암 백신의 개발을 위한 새로운 보조제로 인식시켰다.

이 논문에서 연구팀은 새로운 보조제로 개발 중이고 FDA의 허가를 받은 MPL과 SA-4-1BBL을 혼합하는 방법이 전임상적인 암 모델에서 치료적인 효과가 있는지와 이러한 혼합이 보조제 제조를 향상시킬 수 있는지를 조사했다. 연구팀은 보조제 SA-4-1BBL/MPL 이 급성 독성이나 자가면역 활성화로 인한 부작용 없이 생쥐 종양 모델에서 100% 의 치료 효능을 관찰했다. SA-4-1BBL/MPL과 E7 TAA 를 1회 주사하여 E7을 발현하는 TC-1 종양을 모든 생쥐에서 제거하는데 효과적이었다. 이러한 효과는 surviving (SVN) 이 자가 TAA 로 사용된 3LL 폐암에도 적용되었다. SA-4-1BBL/MPL 의 효능은 CD8+ T 세포/IFN-γ 반응들에 주로 의존했고 백신의 치료 효능에 중요한 역할을 하는 종양 내에서 증가된 CD8+ Teff/Treg 비율과도 연관성이 있었다. 종합해 볼 때 이러한 결과들은 상당한 임상적 치료 가능성을 갖고 있는 TAA를 기반으로 한 암 백신을 위해 새로운 보조제로서 SA-4-1BBL/MPL 의 유용성을 제시하고 있다. MPL이 주로 적응 면역의 개시를 위해 DCs 와 대식 세포들과 같은 APCs를 주로 목표로 하고 4-1BBL 이 작용 기능, 생존과 장기 기억과 종양의 제거에 관여하는 CD8+ T 세포들을 목표로 하고 있음을 고려할 때 이번 연구 결과는 두 경로의 자극이 백신 효능을 극대화하는데 효율적임을 제안하고 있다.

(그림 설명) SA-4-1BBL/MPL 보조제를 이용하여 확립된 TC-1 종양을 제거하고 생존을 향상시킨 결과. C57BL/6 생쥐들을 1x105 TC-1 세포들로 피하 주사한 후 (PBS) 나 E7 (50 μg) 단독이나 SA-4-1BBL (25 μg), MPL (25 μg)와의 혼합을 통해 피하 주사로 치료한 후 생존율을 관찰한 결과.   


출처 : http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2014/09/23/0008-5472.CAN-14-1768-A.abstract?sid=bc4d070a-29b6-4ce7-ae63-31b428d48dae / KISTI 미리안 글로벌동향브리핑 2014-10-01

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