강력한 항암 면역 보조제, HMGN1 > 뉴스 | 경희대학교 한의과대학 배현수 교수 연구실

알라민즈 (Alarmins)는 위험 신호에 반응하여 신속하게 자극되는 내인성 매개체들로 항원 제시 세포들 (antigen-presenting cells, APCs)의 호출과 성숙을 촉진시켜 선천성과 적응성 면역 반응들을 향상시킨다. 뉴클레오솜 (nucleosome) 에 부착되는 단백질인 HMGN1 은 TLR4 에 부착되어 항원에 특정한 Th1 면역 반응들을 유도하는 강력한 알라민이지만 항종양 면역에서의 역할은 조사되지 않았다.

미국 프레드릭 국립 암 연구소 (Frederick National Laboratory for Cancer Research)의 주스트 오펜하임 (Joost J. Oppenheim) 박사 연구팀은 OVA 를 발현하는 EG7 생쥐 흉선암 (thymoma) 이 정상인 생쥐에 비해 Hmgn1 이 결핍된 생쥐에서 더 빨리 자라는 현상을 관찰해 냈다. EG7 종양을 갖고 있는 Hmgn1+/+ 생쥐에 비해 Hmgn1-/- 생쥐는 비장에서 OVA 에 특정한 CD8 T 세포들을 덜 유도한 것으로 보아 HMGN1 이 T 세포가 매개하는 항-종양 면역을 지원하고 있음을 제안하고 있다. 또한 HMGN1 을 발현하는 EG7 종양은 컨트롤 EG7 종양에 비해 천천히 성장했는데, 이 결과는 HMGN1 을 발현하는 종양들에 대한 숙주의 더 큰 저항성을 제안하고 있다. 이러한 저항성은 CD4+ 와 CD8+ T 세포들을 제거하면 사라졌기 때문에 HMGN1 의 매개 반응은 T 세포 매개 면역성에 의존적임을 암시하고 있다. 또한 HMGN1-gp100 융합 단백질을 발현하는 DNA 벡터로 백신화된 생쥐들은 gp100 에 특정하고 Th1 에 편향된 면역 반응과 생쥐 B16F1 흑색종에 대한 저항성을 획득했다. 전체적으로 이번 발견은 HMGN1 이 항종양 면역에 기여하고 암 백신에 대한 반응을 향상시키는 효과적인 보조제임을 제안하고 있다 (Cancer Research 2014 년 9월 온라인판).

지난 20여 년간 적응 세포 치료, 종양에 특정한 항체와 체크포인트를 포함하는 몇 가지 항종양 면역 치료법들이 임상적으로 상당한 성공을 거두었다. 인간 유두종 (human papilloma virus, HPV)을 기반으로 한 백신들은 종양을 예방하는데 성공적이었지만 다른 백신 접근법들은 지금까지 고형암을 치료하는데 실패해 왔다. 치료적인 종양 백신 접근법들에서 주로 항종양 CD8 작용 세포들을 충분히 유도하는 어려움과 작용 기작을 방해하는 면역 억제적인 종양 미세환경같은 많은 장애물들이 존재하고 있다. 면역 억제 요소들은 IL-10, TGF-beta, VEGF, 조절 T 세포 (regulatory T cells) 와 MDSC (myeloid-derived suppressor cells)의 역할을 차단함으로 극복될 수 있지만 강력하고 보호적인 항종양 면역을 재생할 수 있는 강력한 보조제는 치료 항종양 백신의 개발에서 핵심적인 요소이다.

알라민즈 (Alarmins)는 특별히 항원 제시 세포 (antigen-presenting dendritic cells (DCs)와 같은 면역 세포들의 호출과 활성화를 유도하여 면역 시스템을 활성화시킬 수 있는 구조적으로 독특한 내인성 매개체들이다. 지금까지 동정된 알라민즈는 디펜신 (defensins), 케텔리시딘 (cathelicidins), 호산구 연관 리보뉴클레이즈 (eosinophil-associated ribonucleases), HMG (high-mobility group) 단백질들, HSPs (heat shock proteins), 사포신-유사 그레눌리신 (saposin-like granulysin), 아이온 부착 단백질(즉, S100 proteins 과 lactoferrin) 과 nucleotides/metabolites (e.g. uric acid)를 포함하고 있다. 알라민즈는 염증, 면역 반응과 상처 치유를 유도하여 숙주의 방어를 촉진시킨다. 다양한 알라민즈가 항원에 특정한 면역 반응들의 타입에 독특한 효과를 유도한다. 초기 연구들은 중성구에서 유래한 알파-디펜신이 점막을 통해 항원과 함께 주사되면 Th1 과 Th2 를 유도할 수 있음을 보여주었다. 반면에 베타 디펜신은 디펜신-항원 융합 단백질로 생쥐 피부에 유전자 총(gene gun)으로 주사하면 Th1 반응이 주로 자극되었다. 또한 케테리시딘 (cathelicidins)도 복강을 통해 주입되면 Th1 과 Th2 면역 반응들이 촉진되었다. HMGB1과 HSPs 는 보호적인 항종양 면역에 관여하는 Th1 면역 반응들을 주로 촉진시켰다. 반대로 호중구에서 유래된 호산구 연관 리보뉴클레이즈의 한 종류인 뉴로톡신 (neurotoxin) 과 요산 (uric acid)은 Th2 면역 반응들의 발달을 선택적으로 향상시킨다. 따라서 다양한 알라민즈가 항원에 특정한 면역 반응들의 독특한 타입을 서로 다르게 촉진시킨다는 것이 일반적으로 알려져 있다.

최근 연구팀은 HMGN1 (HMG nucleosome-binding protein 1)을 Th1로 극화시키는 알라민으로 동정했다. 재조합 HMGN1 은 TNF-a, IL-12 p70 와 IL-1b 와 같은 염증성 사이토카인들의 분비와 보조 자극과 MHC 분자들을 통해 주사된 장소에서 DC 의 축적과 활성화를 유도했다. 또한 생쥐를 HMGN1 과 함께 항원으로 주사하면 IL-4 가 아닌 현저하게 향상된 IFN-g 의 생산과 함께 항원에 특정한 면역 반응들을 자극했다. Th1로 극화된 면역 반응의 유도에서 HMGN1 의 핵심적인 역할은 HMGN1 이 제거된 생쥐에서 분명히 증명되었다. 종양 항원에 특정한 Th1 면역 반응의 형성은 항종양 면역에서 중요하기 때문에 연구팀은 HMGN1 이 항종양 면역 반응의 유도에 기여했는지와 HMGN1 이 효과적인 항종양 보조제인지를 조사하여 그 결과를 보고하고 있다.

(그림 설명) pcDNA3.1-HMGN1-gp100 DNA 백신으로 주사된 생쥐가 B16F1 종양으로부터 보호되는 결과. 표시된 프라즈미드를 유전자 총으로 C57BL/6 생쥐를 백신화한 후 B16F1을 피부에 이식하여 종양의 성장을 비교한 결과. (A) 다양한 치료의 타임 라인. (B) 종양 성장의 속도를 측정한 결과.