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BRAF 길항제와 NK 세포 자극제의 항암 효과

  • AD 최고관리자
  • 조회 633
  • 2014.11.06 15:19

BRAFV600E는 MAPK 경로의 지속적인 활성화와 흑색종 성장을 촉진시키는 인간 흑색종의 약 50%에서 발견되는 주요한 암발생 돌연변이 유전자이다. 암발생 유전자를 목표로 한 치료법을 통해 BRAFV600E를 차단하는 것은 흑색종 환자들의 전체적인 생존을 향상시키지만 다양한 지속적인 반응들을 유도할 수 없다. 적응성 약물 저항성은 BRAFV600E 길항제의 임상적 효능에 대한 주요한 한계성이고 면역 기반 치료법들은 암 재발을 극복하는데 효과적일 수 있다.

종양 미세환경은 내장 내의 전이와 원발성 피부 흑색종 사이에 상당한 차이가 있고 BRAFV600E 길항제들의 항-전이 효능에 관련된 기작들은 명확하지 않다. 이러한 질문에 대한 해답을 찾고자 호주 퀸즈랜드 대학 (University of Queensland)의 마크 스미스 (Mark J. Smyth) 교수 연구팀은 전이성 BRAFV600E 돌연변이 흑색종 세포 주를 개발하여 BRAF 길항제인 PLX4720 (Vemurafenib)의 항-전이성 특징들이 숙주 NK 세포와 퍼포린의 작용을 필요로 하는 결과를 발표했다. 실제로 PLX4720은 BRAFV600E가 유도하는 종양 세포 증식을 직접적으로 제한하고 NK 세포 기능에 영향을 주었다. 연구팀은 PLX4720가 ERK1/2 의 인산화와 CD69 의 발현을 증가시키고 세포 배양에서 생쥐 NK 세포의 증식을 유도하는 결과를 보여주었다. BRAFV600E 폐 전이를 갖고 있는 생쥐의 폐에서 NK 세포의 빈도수는 PLX4720에 의해 크게 증가하였다. 또한 PLX4720은 anti-NKp30과 IL-2 자극과 함께 인간 NK 세포의 pERK1/2, CD69 발현과 IFN-γ 의 분비를 증가시켰다. 전체적으로 보면 이번 연구 결과는 추가적인 NK 세포-기반 면역치료 (체크포인트 차단제나 길항제 또는 사이토카인들을 이용한 치료)가 흑색종에서 좀 더 지속적인 반응들을 촉진시키기 위해 BRAFV600E 길항제 치료와 혼합되어 사용될 가능성을 제시하고 있다.

전이성 흑색종은 발생 빈도가 증가하고 있고 빈약한 예후를 갖고 있는 피부 암이다. 전이성 흑색종의 평균 5년 생존율은 단지 16%에 불구하다. 최근까지 발전된 단계의 전이성 흑색종 환자들을 위한 치료적 선택은 매우 제한적이었고 환자들의 생존을 향상시키는데 효과적이지 못한 실정이었다. BRAF 유전자의 활성화 포인트 돌연변이의 동정은 전이성 흑색종의 유지에서 주요한 발견이 되고 있다. 코돈 600에서 벨린이 글루타민 산으로의 치환 (BRAFV600E)은 BRAF 유전자에서 가장 일반적인 돌연변이이고 모든 흑색종 환자들의 약 50%에서 발견된다. BRAFV600E는 증가하는 세포 증식과 침투을 유도하는 MAPK (Mitogen-activated protein kinase)의 지속적인 활성화를 자극하는 것이다. BRAFV600E 돌연변이를 갖고 있는 환자들의 대부분은 저분자를 기반으로 한 BRAFV600E에 선택적인 길항제들의 개발을 위한 이론적 근간을 제공하고 있다. 버뮤라페닙 Vemurafenib (PLX4032)과 연구용 유사 약물인 PLX4720 은 BRAFV600E 에 대한 ATP 경쟁 길항제로서 이 단백질의 카이네이즈 작용을 감소시키고 MAPK 경로와 BRAFV600E 돌연변이를 갖고 있는 흑색종 세포들의 증식을 결과적으로 차단한다. Vemurafenib은 전에 치료받지 않은 BRAFV600E 흑색종 환자들의 대부분에서 전체적이고 암 진행이 관찰되지 않은 생존율을 향상시켰고 말기나 수술 불가능한 흑색종 치료에서 미국 식약청 (Food and Drug Administration, FDA)으로부터 2011 년에 사용허가를 받았다. 그러나 완전하고 지속적이고 재발이 드물게 관찰되었고 암 진행이 없는 생존은 BRAF 길항제의 치료 즉시 5-7 개월을 넘지 않고 있다. 약물 저항성은 BRAFV600E 길항제의 임상적인 효능을 제한하는 중요한 요소이기 때문에 환자의 임상적 결과에 상당한 영향을 줄 수 있는 적응 저항성을 극복하는 전략이 필요한 실정이다.

BRAFV600E 돌연변이는 흑색종의 면역 회피에 기여하고 다양한 연구 결과들은 BRAF 길항제들의 효능이 암 세포들에 대한 면역 요소들의 활성화에 의존한다는 것을 암시하고 있다. BRAF 차단은 IL-10, VEGF와 IL-6 같은 면역억제 수용성 인자들과 연관되어 있다. CD8+ T 림프구들의 증가된 침투와 함께 흑색종 연관 항원들의 향상된 발현도 BRAF 길항제들로 치료받은 환자들의 전이에서 관찰되었다. BrafV600E 유도 생쥐 흑색종과 흑색종을 발생시키는 생쥐의 저항성 모델을 이용하여 PLX4720과 anti-CCL2나 자극성 anti-CD137 항체들을 사용한 혼합 치료가 상당한 항종양 작용을 갖고 있기 때문에 면역 기반 치료가 BRAF 길항제 약물 저항성을 극복하기 위한 희망적인 전략이 되고 있다.

종양 미세환경은 내장 전이와 원발성 피부 흑색종 간에 상당한 차이가 있고 항종양 면역 반응들과 BRAFV600E 길항제들의 효능에 직접적으로 영향을 줄 수 있다. 현재 BRAF 길항제들의 항-전이 효과를 좀더 깊이 있게 이해하는 것이 필요한 실정이었다. 본 논문은 전이성 BRAFV600E 흑색종의 생쥐 모델을 이용하여 연구팀은 NK 세포들이 퍼포린에 의존적인 경로를 통해 PLX4720 의 치료 효과에 핵심적임을 밝혀냈다. 또한 연구팀은 IL-2와 함께 PLX4720 치료가 생쥐 NK 세포 ERK1/2 인산화, 증식과 CD69 발현과 NKp30 자극과 함께 인간 NK 세포 ERK1/2 인산화, CD69 발현과 IFN-γ 분비를 직접적으로 향상시킬 수 있음을 보여주었다. 마지막으로 연구팀은 낮은 복용량의 IL-2 치료가 PLX4720의 항-전이성 효능을 향상시키기 때문에 전이성 흑색종에서 BRAF 길항제들과 NK 세포 자극 약물을 혼용할 수 있는 이론적 근거를 마련했다.

(그림 설명) PLX4720 의 항-전이 효과에서 NK 세포가 관여하는 결과. C57BL/6 WT 생쥐에 NK 세포를 제거하는 항체를 주입한 후 5 x 105 LWT1 흑색종을 정맥 주사하고 PLX4720 와 컨트롤 (DMSO)로 치료하여 흑색종의 폐 전이를 측정한 결과.


출처 : http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2014/10/28/0008-5472.CAN-14-1339.abstract?sid=49936dad-b844-43fd-956a-4b9065b3db75 / KISTI 미리안 글로벌동향브리핑 2014-11-05

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