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암 줄기 세포의 면역 회피

  • AD 최고관리자
  • 조회 906
  • 2015.06.01 17:12

조숙하게 분산된 암 세포들이 면역 감시를 회피할 수 있다면 전이 장소로 이동할 수 있다. 그러나 이러한 장소가 어떻게 형성되는지는 거의 알려진 것이 없다. 이태리 산 라펠레 과학 연구소 (San Raffaele Scientific Institute) 의 메테오 벨론 (Matteo Bellone) 박사 연구팀은 암발생 유전자가 유도하는 전립선 상피내 종양을 갖고 있는 생쥐 (prostate intraepithelial neoplasia, mPIN)에서 조직 병리학적으로 음성인 전립선 배수 림프구 (prostate draining lymph nodes, PDLN) 에서 줄기 세포와 같은 세포들 (cancer stem–like cells, CSC)이 발견될 수 있다고 보고하고 있다. PDLN이 유도하는 CSCs는 mPIN 병소에서 분리된 CSC와 표현형과 기능적으로 동일했다. PDLN이나 mPIN으로부터 유래된 CSC는 세포 외부 메트릭스 단백질인 Tenascin-C (TNC)를 이용하여 T 세포 수용체에 의존적인 T 세포 활성화, 증식과 사이토카인 생산을 억제했다. 기작적으로 TNC는 T 세포 표면의 a5b1 인테그린 (integrin) 과 상호작용하여 적절한 T 세포 활성화에 요구되는 액틴(actin)을 기반으로 한 세포골격의 재형성을 방해했다. PDLN과 mPIN 병소로부터 유래된 CSC 는 CXCR4를 발현하고 mPIN 발달 직후 PDLN에서 과다 발현되는 리간드인 CXCL12 에 반응하여 이동한다. 생체 내에서 CXCR4 길항제는 면역 억제적인 미세환경의 PDLN 에서 효과적이기 때문에 CXCR4는 PDLN이 유도하는 CSC 의 발달에 핵심적이다. 종합해 볼 때 이번 결과는 확산되는 CSC의 형성과 면역 시스템 간의 확립된 평형에 대한 국소적인 면역 반응을 조절하는 TNC의 중요한 역할을 보고하고 있다.

전이성 질환은 원발성 종양의 치명적인 암과 연관된 사망의 주요한 원인이다. 2가지 모델이 전이성 암의 진행 과정을 설명하고 있다. 직선적인 진행 모델은 종양의 분화가 원발성 종양에서 발생하고 그 이후 확산된 종양 세포들 (disseminated tumor cells, DTC)이 전이 장소로 자리를 잡는다. 따라서 원발성 종양의 크기가 클수록 전이적인 확산의 가능성은 높아진다. 반대로 수평적인 진행 모델에서 종양 세포들은 원발성 병소를 떠나 완전한 악성 표현형을 획득하고 전이 장소에서 DTC는 종양 세포들로 진행된다. 이 모델은 원발성 종양 세포들과 전이성 세포들 간의 유전적이고 후천유전적인 상이성을 예상한다. 실제로 몇 가지 고형 종양들에서 DTC는 원발성 종양 세포들 보다 현저히 낮은 유전적 비정상을 보이고 서로 다른 염색체의 재 형성은 서로 다른 장소들에서 원발성 종양과 DTC에서 발견될 수 있다. 유방암 모델들에서 암 유발 유전자의 발현 후 비전형적인 도관에서 발생된 상피종 암세포들이 폐와 골수로 전이되는 결과로부터 종양 세포들의 초기 확산 개념이 형성되었다. 또한 골수의 확산은 도관 상피종의 단계에서 발생된다고 알려져 있다.

최근 결과들은 전이 과정들에서 암 줄기 세포와 같은 세포들의 역할을 보고해 왔고 줄기 특성을 갖고 있는 췌장 상피 세포들은 간에 침투하여 췌장암으로 발전할 수 있다.

DTC는 전이 장소에 일단 도착하면 생존하여 면역 감시로부터 보호를 받아야 한다. 실제로 시험관에서 CSC는 NK와 T 세포에 의해 제거되지만 알려져 있지 않은 기작을 통해 T 세포의 증식과 작용 기능을 억제한다. 생체 내에서 CSC–T 세포 간의 상호작용에 대해서는 알려진 것이 없다.

TRAMP (The transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate) 모델은 쥐의 프로베이신(probasin) 조절 요소의 통제 조건에서 발현되는 SV40 초기 유전자들(small 와 large T antigens; Tag)에 의존하기 때문에 Tag 는 전립선 상피세포에서 선택적으로 발현된다. TRAMP 생쥐는 인간 병리학과 유사한 생쥐 전립선 상피 내 종양(mPIN; 6–12 주), 선암종 (adenocarcinoma, 12–18 주), 림프절 (lymph node, LN)과 폐 전이 (week 18–30)로 점차적으로 발달한다. mPIN [TPIN-SC]에 의해 영향을 받는 10 에서 11주 TRAMP 생쥐로부터 분리된 CSC는 전립선 암과 연관된 항원들, MHC I 과 MHC II 분자들과 NK 세포들에 대한 리간드들을 발현한다. 실제로 CSC는 시험관과 생체 내에서 NK와 세포독성 T 림프구 (cytotoxic T lymphocytes , CTL)에 의해 목표화될 수 있다. 그럼에도 불구하고 CSC는 면역이 정상적인 생쥐에 주사되었을 때 종양을 형성하는 것으로 보아 면역 감시를 피해하는 기작을 갖고 있다고 제안되고 있다. 부수적으로 TRAMP 숫컷은 조직에 제한적인 종양 연관 항원으로 역할을 하는 Tag에 대한 CTL 관용을 유도한다. 연구팀은 TPIN-SC 면역 감시를 극복하기 위한 기작을 조사했다. 연구팀은 TPIN-SC가 조숙하게 전립선 배수 림프절(prostate draining LN (PDLN)로 확산되고 Tenascin-C (TNC)를 이용하여 T 세포의 증식과 작용을 억제할 수 있음을 보여주었다.

(그림 설명) TLN-SC 에서 TNC 의 발현을 면역 형광으로 보여주고 있음(빨강, TNC; 파랑, DAPI).

출처 : http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2015/04/30/0008-5472.CAN-14-2346.abstract / KISTI 미리안 글로벌동향브리핑 2015-05-11

면역, 암, 줄기세포
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