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알츠하이머병의 새로운 원인 - 흥분한 면역계가 시냅스를 먹어치운다?

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  • 2016.05.09 09:56

미세아교세포는 뇌와 척수에 상주하는 대식세포 유사세포(macrophage-like cell)로, 중추신경계에서 면역방어 기능을 수행한다. 미세아교세포는 뇌 안에 존재하는 세포 중 10~15%를 차지한다
미세아교세포는 뇌와 척수에 상주하는 대식세포 유사세포(macrophage-like cell)로, 중추신경계에서 면역방어 기능을 수행한다. 미세아교세포는 뇌 안에 존재하는 세포 중 10~15%를 차지한다. / © Wikipedia

알츠하이머병 치료제의 임상시험 중 99% 이상은 실패했다. 그러자 많은 과학자들은 '제약사들이 지금껏 엉뚱한 표적을 겨냥한 게 아닌가?'라는 의구심을 품게 되었다. 과학자들은 최근 쥐를 대상으로 실험을 통해 가능성있는 표적을 새로 제시했는데, 그건 바로 면역세포다. 좀 더 자세히 말하면, "뇌의 발달과정에서 한 가지 기능이 오작동하여, 일부 면역세포들로 하여금 뉴런 간의 연결(시냅스)를 먹어치우게 한다"는 것이다.

"이번 연구는 '알츠하이머병의 초기단계에서 무슨 일이 일어나는가?'라는 의문을 푸는 데 한 가닥 희망을 제시했다"라고 버지니아 의대의 조너선 킵니스 박사(신경과학)는 논평했다.

대부분의 알츠하이머병 치료제들은 베타아밀로이드(Aβ)를 겨냥하는데, Aβ란 뉴런 주변에 끈적끈적한 플라크를 형성하는 단백질을 말한다. "알츠하이머병 환자들의 뇌 속에는 건강한 사람들보다 더 많은 Aβ가 축적되어 있는 것으로 알려져 있지만, 플라크가 더 많다고 해서 증상(예: 기억상실, 집중력 부족)이 더 심해진다고 할 수는 없다"라고 이번 연구를 지휘한 보스터 소아병원의 베스 스티븐스 박사는 말했다.

"시냅스에서 신경전달물질이 분비되면, 뇌의 전기활성이 증가하게 된다. 선행연구자들은 특정 유전자(알츠하이머병의 발병원인을 증가시키는 유전자)를 보유한 마우스의 뇌를 분석하여, 인지능력 쇠퇴를 잘 반영하는 것은 플라크 축적이 아니라, (특히 기억에 관여하는 영역에 나타나는) 시냅스 상실임을 밝혔다"라고 스티븐스 박사는 설명했다.

스티븐스 박사는 경력의 상당부분을 「면역계의 정상적인 가지치기(pruning) 기능」을 연구하는 데 할애해 왔다. 가지치기는 뇌가 성숙하는 동안 - 자궁 속에서부터 청소년기에 이르기까지 - 미약하거나 불필요한 시냅스를 제거함으로써, 좀 더 중요한 시냅스를 강화해 주는 역할을 한다. 가지치기 과정에서 핵심역할을 수행하는 단백질은 C1q인데, C1q는 일련의 화학반응을 통해 시냅스에 꼬리표를 붙이고, 꼬리표가 붙은 시냅스는 뇌의 쓰레기처리(trash disposal) 과정에서 파괴된다. "뇌에서 쓰레기청소부 역할을 수행하는 것은 미세아교세포(microglia)라고 불리는 면역세포다. 미세아교세포는 꼬리표가 붙은 시냅스를 먹어치운다. 그런데 뇌가 발달하는 과정에서 - 자궁 속이든 소아기든 심지어 청소년기든 - 가지치기 시스템이 고장나면, 조현병(schizophrenia) 등의 정신질환이 발생하게 된다"고 스티븐스 박사는 말했다.

스티븐스 박사는 '알츠하이머병의 초기단계에서도 가지치기 메커니즘이 고장나는 것은 아닐까?'라는 의문을 품게 되었다. 다시 말해서, "모종의 이유 때문에 가지치기 기능이 오작동하여 '좋은 시냅스'가 파괴되고, 궁극적으로 인지기능이 손상될지도 모른다"는 것이다. 이에 그녀가 이끄는 연구진은 두 가지 알츠하이머모델 마우스(Aβ를 과잉생성하여, 연령이 증가함에 따라 기억력이 상실되고 학습능력이 저하하는 마우스)의 뇌조직을 분석해 봤다. 분석 결과, 두 가지 마우스 모두 C1q의 수준이 상승한 것으로 나타났다. 다음으로, 연구진이 항체를 이용하여 C1q를 차단함으로써 미세아교세포의 향연을 중단시켰더니, 시냅스 상실 현상은 일어나지 않았다. 연구진은 이상의 연구결과를 정리하여 《Science》 3월 31일호에 기고했다.

이번 연구가 시사하는 것은 "일반적으로 태아~청소년기의 뇌에서 나타나는 가지치기 현상이 성인기의 뇌에서도 나타나, 심각한 결과를 초래할 수 있다"는 것이다. "흥분한 미세아교세포는 불필요한 시냅스만 제거하는 게 아니라, 먹지 말아야 할 시냅스들을 먹어치운다"라고 스티븐스 박사는 말했다.

한편 연구진은 'Aβ가 증가할 경우 C1q가 흥분하는지'를 확인하기 위해, 정상 마우스와 녹아웃 마우스(유전자 돌연변이로 인해 C1q를 생성할 수 없는 마우스)의 뇌 속에 플라크를 생성하는 단백질을 주입했다. 그러자 정상 마우스는 시냅스가 많이 상실된 데 반해, 녹아웃 마우스는 시냅스가 거의 온전한 것으로 나타났다. 또한 미세아교세포는 Aβ가 존재할 때만 시냅스를 공격하는 것으로 나타났는데, 이는 Aβ와 C1q가 - 각각 독자적으로 활동하는 게 아니라 - 합세하여 시냅스를 파괴한다는 것을 의미한다. 그밖에도, 다른 요인들(예: 사이토카인)도 C1q 시스템을 자극하는 것으로 보인다.

"이번 연구결과는 '미세아교세포와 C1q의 활성증가가 Aβ 플라크에 대한 염증반응의 일부분에 불과하다'는 선행연구 결과와 배치된다. 미세아교세포는 플라크가 형성되기 한참 전부터 시냅스를 게걸스럽게 먹어치우는 것으로 보인다"라고 스티븐스 박사는 말했다. 연구진은 C1q를 차단하는 약물이 마우스의 인지기능 쇠퇴를 지연시키는지 관찰하고 있다. 그녀와 공저자들은 어넥슨 바이오사이언스(Annexon Biosciences)의 주주인데, 이 업체는 조만간 인간을 대상으로 ANX-005라는 신약의 안전성 시험에 착수할 계획이다. ANX-005는 연구진이 이번 연구에서 C1q를 차단하는 데 사용한 물질의 인간 버전이다.

그러나 반론도 만만치 않다. "미세아교세포가 알츠하이머병의 발병과정에서 중심역할을 한다는 주장에는 아직 논란이 많다. 이번 연구결과가 신빙성을 얻으려면, 뇌척수액에서 고농도의 C1q가 발견된 사람이 만년(晩年)에 알츠하이머병에 걸린다는 사실이 입증되어야 한다"라고 캐나다 몬트리올 신경학연구소/병원의 에드워드 룻헤이저 박사는 말했다.

【참고】 논문초록

1. 제목

알츠하이머병 마우스 모델에서, 보체와 미세아교세포는 초기 시냅스 상실을 매개한다(Complement and microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models).

2. 배경

알츠하이머병에서 시냅스 상실(synapse loss)은 인지능력 저하와 상관관계가 있다. 미세아교세포(microglia)와 보체(complement)가 알츠하이머병에 관여하는 것은 신경염증(neuroinflammation)에 기인하며, 알츠하이머병 후기에 두드러지는 것으로 알려져 왔다.

3. 연구내용

우리는 마우스 모델을 이용한 실험에서, 보체와 미세아교세포가 알츠하이머병 초기에 시냅스 상실을 매개한다는 사실을 증명했다.

① 고전적 보체연쇄반응(classical complement cascade)을 시작하는 단백질인 C1q는 플라크가 현저히 축적되기 한참 전에 증가하며 시냅스와 관련된 것으로 드러났다.

② 그러나 C1q, C3, 또는 미세아교세포의 보체수용체(CR3)를 억제하자, 초기 시냅스상실의 정도는 물론, 포식성 미세아교세포(phagocytic microglia)의 수가 감소하는 것으로 나타났다.

③ C1q는 수용성 베타아밀로이드 올리고머(soluble β-amyloid oligomer)가 시냅스와 해마의 장기강화(hippocampal long-term potentiation)에 미치는 독성효과에 필요하다.

④ 성체 마우스의 뇌 속에 존재하는 미세아교세포를 수용성 Aβ 올리고머에 노출시키면, CR-3 의존성 과정(CR3-dependent process)을 통해 시냅스 물질을 포식한다.

4. 결론

① ~ ④를 종합하면, "보체의존성 경로(complement-dependent pathway)와 미세아교세포는 뇌 발달과정에서 과도한 시냅스를 가지치기(pruning)하는데, 알츠하이머병에 있어서 이 두 가지가 부적절하게 활성화되어 시냅스 상실을 매개하는 것으로 보인다.

※ 출처: http://science.sciencemag.org/content/early/2016/03/30/science.aad8373

※ 원문정보: Beth Stevens et al., "Complement and microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models", Science  31 Mar 2016: DOI: 10.1126/science.aad8373 http://science.sciencemag.org/content/early/2016/03/30/science.aad8373
※ 출처: Science http://www.sciencemag.org/news/2016/03/over-pruning-synapses-may-drive-early-stage-alzheimer-s-disease

면역, 알츠하이머
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