항균제가 감염증 환자 치료에 사용되기 이전인 1940년대, 미생물 감염은 일반인의 주요 사망 원인이었다. 페니실린 등의 항균제가 개발되어 임상에 이용됨에 따라서 1950년대 중반까지는 세균 감염증으로 인한 사망률이 현저히 감소하였으나, 그 후 50 여 년 동안 내성균의 출현-항균제의 개발-또 다른 내성균의 출현-새로운 항균제의 개발의 악순환이 반복되어 왔다. 항균제 내성 문제가 우리나라에만 국한된 것은 아니지만, 우리나라의 경우 외국보다 내성 정도가 더 높은 것이 문제이다.항균제 내성의 기전과 최근 원내외 감염병의 대표적인 병인균인 Staphylococcus aureus와 Acinetobacter 균속의 항균제 내성 현황을 간략히 요약한다.

세균은 보통 2중쇄 환상구조의 DNA로 이루어진 염색체에 위치한 유전자에 기록된 정보로부터 물질대사에 관여하는 효소와 기질을 합성한다. 항균제는 각 물질대사 단계에 필수적인 효소와 기질에 작용해서 항균작용을 나타낸다. 항균제의 작용기전에 따른 분류는 다음과 같다. 1) 세포벽 합성 저해제는 β-lactam 제제 (penicillin, cephalosporin, carbapenem, monobactam 등), glycopeptides 제제 (vancomycin, teicoplanin 등)이 있다. β-lactam 제제는 transpeptidase 기질의 D-Ala-D-Ala와 유사한 입체구조를 가지므로 세포벽 합성 효소 (penicillin binding protein, PBP)에 상경억제 작용을 한다. Glycopeptide 제제는 D-Ala에 결합하여 세포벽이 안정된 구조를 형성하지 못하게 한다. 2) 단백질 합성 저해제는 50s ribosomal subunit 결합제 (macrolide, chloramphenicol, clindamycin, quinupristin-dalfopristin, linezolid 등), 30s ribosomal subunit 결합제 (aminoglycoside, tetracycline 등)과 isoleucyl-tRNA synthetase 결합제 (mupirocin)이 있다. 3) 핵산 합성 저해제로는 DNA 합성 저해제 (fluoroquinolone)과 RNA 합성저해제 (rifampin)이 있다. 4) sulfonamide, trimethoprim 등은 물질대사 경로 억제제이며, 균막 파괴 (disruption) 제제로서 polymyxin, daptomycin 등이 있다.

이들 항균제는 세균의 필수 대사과정을 교란하거나 중단시켜서 사멸을 유도하는데 그 기전은 다음과 같다. 1) 균 자체의 필수 물질은 변화하지 않고 균체 바깥에서 항균제를 불활화 (inactivation)하는 방법이다. 이에는 β-lactamase, aminoglycoside 수식효소 등이 있다. 2) 약제의 투과를 저하시키는 기전이다. 예로써 Pseudomonas aeruginosa (녹농균)의 D2 porin 변화에 의한 imipenem 내성이 있다. 3) 투과된 항균제를 균체 외로 유출 (efflux)시키는 것으로 tetracycline, macrolide, quinolone, chloramphenicol 내성 등이 이에 속한다. 4) 표적 단백 구조를 변이시켜서 항균제의 작용을 받지 않게 하는 방법이다. 이러한 예는 methicillin-resistant S. aureus (MRSA)의 PBP2이다. 5) 표적 단백의 과량 생산으로 항균제의 억제를 극복하는 경우이다. Vancomycin-intermediate S. aureus (VISA)의 vancomycin 내성은 과량 생성된 외벽 단백질이 vancomycin을 잡기 때문이라는 (trapping) 기전도 제시되었다. 6) 우회 대사 경로 생성이다. 7) 표적 단백 보호 물질을 생성하는 기전이 있다.

그림 1. 항균제 내성기전의 모식도(21)

1) 임상적 의의

그람양성세균 중 대표적인 병원균으로 S. aureus, coagulase 음성 staphylococci, enterococci 등이 있다. 그 중에도 S. aureus은 패혈증, 피부감염, 폐렴을 포함한 여러 위중한 감염의 주요 원인균이다(1). S. aureus는 다른 병원성 세균과 차별되는 특징이 있다. 즉, 여러 가지 병독성 인자를 가지고 있어서 거의 모든 임상검체 분리균주에서 임상적인 의의가 있으며, 여러 가지 항균제에 대한 내성을 획득해 왔고, 병원 내 및 병원 외에서 모두 감염을 일으키는 세균이다.

2) S. aureus의 내성 현황

그동안 S. aureus를 겨냥한 새로운 항균제가 지속적으로 개발되어 왔으나 항균제가 시장에 출시된 후 곧 내성을 획득하는 고도의 적응력을 보여왔다 (그림 2). 즉, penicillin이 도입된 1941년 이후 1년 만에 penicillin에 내성인 S. aureus가 분리되었고, methicillin이 도입된 1959년 이후 2년 만인 1961년 영국에서 MRSA가 분리된 이후 이들에 의한 감염은 세계적으로 대단히 흔하게 되었다.

그림 2. History of antibiotic resistance developed in Staphylococcus aureus(2).

1990-1991년 병원내 전체 분리균주 중 MRSA 비율은 Denmark와 Sweden에서는 1% 미만이었지만 Spain과 France에서는 30%를 넘었다(3). 또한 미국의 큰 병원에서는 1980년대 후반부터 급격히 증가하였다(4). 국내 장기요양시설 거주자의 비강 또는 감염부위 검체 749개에서 407주의 S. aureus를 분리하였는데 이중 64%가 MRSA이어서 원외에서도 매우 중요한 병원성 세균임을 알 수 있다(5). 2009년과 2007년 Korean Nationwide Surveillance of Antimicrobial Resistance Program (KONSAR) 보고에서 S. aureus는 원내 분리 병원균 중 2번째로 많이 분리되었고, 이들 중 MRSA는 원내 분리주에서 69%, 수탁검사기관 분리주에서 74%으로 매우 흔하였다(6).

최근 지역사회연관 S. aureus (community-associated MRSA, CA-MRSA)감염이 증가하여 사회적으로 큰 문제가 되고 있다. CA-MRSA는 원내 MRSA 감염의 위험인자 (침습적 시술, 과거 MRSA 감염력, 수술, 입원, 혈액투석, 장기요양시설 입원 등) 없이 감염된 경우이다(7). 1990년대 초반 미국에서 보고되기 시작하였고, 2004-2005년 미국 자료에 의하면 인구 10만명당 316명의 CA-MRSA 감염이 발생하여 31명의 원내 MRSA 감염보다 흔하였다(8). 2005년 국내 역학조사에서 MRSA중 약 6%가 CA-MRSA로 보고되었고, 국내 CA-MRSA는 외국과는 달리 Panton-Valentine leukocidin 양성 clone이 드물고 비다제내성인 staphylococcal chromosome cassette mec (SCCmec)B-I형과 D-I형이 흔하였다(9).

Vancomycin-resistant S. aureus (VRSA, 반코마이신내성 황색포도알균) 감염증은 vancomycin에 대한 감수성이 저하된 S. aureus 감염증으로 vancomycin intermediate (중간)인 VISA와 resistant (진성 내성)인 VRSA로 분류된다. 이는 vancomycin을 투여하는데도 불구하고 지속적으로 S. aureus 이 분리되는 등 치료효과가 저하되거나 반응을 보이지 않는다. 우리나라에서도 vancomycin에 대한 감수성이 저하된 균주에 감염되어 사망한 사례가 1건 보고되면서, 2000년 VRSA가 법정감염병으로 지정되어 감시를 실시하고 있다. 1999년 서울지역 종합병원에서 1 례가 처음 검출된 이래, 2006년 1건, 2007년 6건, 2008년 15건, 2009년 17건, 2010년 13건, 2011년 35건으로 보고되어서 증가 추세이다 (표 1. 질병관리본부 질병정보광장, http://www.cdc.go.kr/kcdchome).

표 1. 2001-2010년 전국 VISA 및 VRSA 선별 (질병관리본부)

VRSA는 2002년 미국에서 처음 분리되어 2002년 2례, 2004년 1례, 2005년 3례, 2006년 1례, 2007년 2례 등이 보고되었다. 그러나 국내에서는 현재까지 VRSA는 보고되지 않았다.

1) 임상적 의의

Acinetobacter균속은 그람음성간균으로 포도당 비발효 세균이며, 이들은 토양, 물, 하수 등을 포함한 자연환경, 사람의 피부, 구강, 호흡기계 점막 등에 상재균으로 분포한다. 이들 세균은 신생아, 비장 절제술 시행 환자, 장기간 스테로이드를 투여한 환자, 항암 치료 중인 암환자, 장기 이식 환자, 집중치료실 환자와 같은 면역력이 저하된 고위험군에서 내인성 기회감염의 주요 원인균이다(22). 2013년 4월부터 6월까지 세브란스 병원 자료에 의하면 Acinetobacter 균속은 592주가 분리되어서 5번째로 흔한 병원균이었다 (항균제 내성 소식지 82호, www.whonet.org). 2009년과 2007년 KONSAR 보고에서 Acinetobacter species는 원내 분리 병원균 중 7-8번째로 흔히 분리되었다(6).

2) Acinetobacter 균속의 항균제 내성 현황 및 기전

국내에서 분리되는 Acinetobacter 균속의 항균제 내성은 외국에 비하여 높고 다제내성균도 흔한 것으로 알려졌다. KONSAR group 자료에 의하면 2009년 전국 24개 병원과 2개 검사수탁기관에서 분리된 Acinetobacter 균속의 piperacillin-tazobactam에 대한 내성률은 55%와 68%, ceftazidime내성률은 66%와 73%, meropenem 내성률은 56%와 60%로 분리된 균주의 과반이 β-lactam 항균제에 내성이었다. 또한 tetracycline 내성률 59%와 50%, amikacin 내성률 48%와 25%, 그리고 fluoroquinolone 내성률 67%와 71% 등으로 여러 항균제 모두에 대하여 높은 내성률을 보였다(6).

카바페넴 (Carbapenem)은 그 항균범위가 가장 넓고, extended-spectrum β-lactamase (ESBL)이나 AmpC β-lactamase를 포함한 class A, C 및 D형 β-lactamase에 안정한 가장 강력한 β-lactam 항균제이다. 최근에는 이들 카바페넴 제제에도 내성을 보이는 Acinetobacter균주가 등장하였고 크게 증가하고 있다(10). 세계적으로도 다양한 분포를 보이며 스페인, 그리스, 그리고 우리나라에 높은 분리율을 보인다 (그림 3). 이들이 임상적으로 큰 문제가 되고 있는 이유는 carbapenem 내성 Acinetobacter균속의 상당수가 다제내성균인 경우가 많아 감염증의 치료제로 선택할 수 있는 항균제가 매우 제한적이기 때문이다. Carbapenem 내성 A. baumannii에 의한 감염증은 감수성 균주에 의한 감염증에 비하여 높은 사망률과 긴 입원기간을 보이는 것으로 보고되었다(11).

그림 3. Carbapenem-resistance in clinical Acinetobacter species(10).

Carbapenem 약제 내성의 주요기전은 carbapenemase 생성인데 2001년 미국에서 분리된 K. pneumoniae의 class A β-lactamase인 KPC-1 (=KPC-2)(12), 1988년 일본에서 분리된 P. aeruginosa의 class B β-lactamase인 IMP형 metallo-β-lactamase (MBL)(13), 1985년 영국에서 분리 A. baumannii의 class D β-lactamase 인 OXA형 carbapenemase(14) 등이 있다. 2003-2004년 국내 한 병원에서 분리한 imipenem 내성 Acinetobacter 균속 중 7주에서 새로운 MBL인 SIM-1 (Seoul imipenemase)가 보고되었다(15). Lee 등(16, 17)은 국내 병원에서 분리한 carbapenem 내성 Acinetobacter균속 중 거의 모든 A. baumannii는 bla_OXA-23 또는 ISAba1와 연관된 bla_OXA-51 등 OXA carbapenemase 유전자를 보유한 반면에, non-baumannii Acinetobacter는 MBL 유전자를 가지고 있었다고 보고하였다.

다약제 내성 Acinetobacter 균속에 항균력이 있는 약제는 tigecycline과 colistin 등이 있는데, Livermore 등은 이들 균주에 대한 시험관내 감수성이 각각 82%와 99%이었음을 보고하였다(18). Ko 등은 2002-2006년에 국내 2개 병원에서 분리된 Acinetobacter 중 30.6%가 colistin에 내성임을 보고하였다(19). 그러나 국내 다른 연구에서는 colistin 내성인 Acinetobacter 균주는 드물었다(20). 지역적인 균주 분포의 차이 때문인지 검증이 필요한 것으로 판단된다.

현재까지의 내성률 변화추이로 보아 기존 개발된 항균제에 대한 내성율을 감소시키기 위하여는 더 많은 노력이 필요할 것으로 예상된다. 또한 새로운 항균제가 개발되어도 곧 이에 대한 내성을 획득할 가능성이 높을 것이다. 현재의 세균내성 문제는 더욱 강력하거나 새로운 기전을 가진 항균제의 개발, 도입이 필요하겠으나 이는 쉽지 않은 과제이다.

따라서 지속적으로 새로운 항균제를 개발하고자 하는 노력과 prebiotics, probiotics, bacteriophage 도입 등 감염치료에 있어서 개념 전환에 추가하여, 이미 개발되어 사용 중인 항균제의 효력을 지속시키기 위한 노력, 즉, 신중한 항균제 투여, 감염증의 예방, 내성균의 확산을 막기 위한 의료관련 감염관리 노력을 더욱 강화할 필요가 있다.