소포체(endoplasmic reticulum, ER)에서 쉐퍼론(chaperone)의 역할을 하는 GRP78은 종양 표면으로 이동하여 암의 성장과 전이 및 치료에 대한 저항성을 촉진시킨다. 세포 표면에서 GRP78의 암 형성 기능은 phosphoinositide 3-kinase (PI3K) 경로의 활성화에 대한 기여를 통해 이루어진다. 미국 남가주 대학 의대 (University of Southern California Keck School of Medicine)의 파카쉬 길 (Parkash S. Gill) 교수 연구팀은 새로운 항-GRP78 항체(MAb159)가 PI3K 신호 전달을 완화시켜 종양의 성장과 전이를 막는 결과를 발표했다.
이번 연구에서 우선 MAb159는 생화학적으로 분석되었다. 항 종양 작용이 암 세포 배양, 종양 이종 이식 모델, 종양 전이 모델과 자연발생 종양 모델에서 테스트되었다. 암 세포와 종양 조직은 PI3K 활동을 위해 분석되었다. 이와 연관하여 MAb159는 인간화된 항체로 진단과 치료적 응용을 위해 평가되었다. MAb159는 세포 표면의 GRP78을 선별적으로 인지하여 GRP78을 세포 내부로 유입시켜 생체 내에서 정상세포가 아닌 종양에만 특정하게 위치했다. Ab159는 종양 세포의 증식을 억제하여 세포 배양과 생체 내에서 종양 세포의 사멸을 향상시켰다. MAb159로 치료된 종양에서 PI3K 신호전달은 보충적인 MAPK 경로의 활성화 없이 억제되었다. 또한 MAb159는 자연적으로 발생되는 PTEN 손실로 인한 전립선 암과 백혈병 모델에서 종양의 진행을 억제했고 이종 이식 모델에서 종양의 성장과 전이를 막았다. 인간화 MAb159는 높은 친화성을 갖고 종양에 특정하게 위치하며 항-종양 작용을 갖고 있었으며 생쥐에서는 독성을 보이지 않았고 적절한 약물동력학을 갖고 있었다. 결론적으로 GRP78을 인지하는 항체인 MAb159는 PI3K 경로를 조절하여 종양의 성장과 전이를 차단했다. 인간화된 MAb159는 인간을 대상으로 한 임상에서 곧 적용될 수 있을 것으로 전망된다.

암 세포들은 신진대사의 변형으로 특징지어지고 종양 미세환경은 손상된 혈액 흐름과 저산소증을 갖고 있어 이러한 환경이 소포체(ER) 스트레스를 유도한다. 종양 세포들은 UPR (unfolded protein response) 신호전달 경로들을 GRP78의 유도를 통해 활성화시켜 이러한 불리한 조건들에 적응한다. GRP78은 BiP/HSPA5로도 불리며 암세포 생존, 종양 진행, 전이와 치료에 대한 저항성에서 핵심적인 역할을 하는 강력한 항-세포사멸 특성을 갖고 있는 78 키로달톤의 당 조절 단백질이다. 암세포와 종양-연관 내피 세포에서 GRP78을 siRNA를 통해 제거하면 종양의 증식 속도는 감소되고 약물 치료에 대해 민감하게 된다. 유전적으로 변형된 GRP78 생쥐 모델은 생체 내의 암세포에서 GRP78의 핵심적인 역할을 보여주고 있다. 예를 들어, GRP78 단상결핍은 종양의 발달과 성장을 지연시키고 전이도 차단시킨다. 전립선 상피세포에서 GRP78과 종양 억제 인자인 PTEN을 조건적으로 제거한 생쥐에게서는 전립선 종양 형성이 강력하게 억제된다. 조혈 시스템에서 GRP78의 이형접합적인 유도제거도 조혈과정에 영향을 미치지 않고 PTEN 제거를 통한 백혈병 발생을 억제했다. 놀랍게도 전립선과 백혈병 모델에서 PTEN의 제거를 통한 PI3K/AKT 신호전달은 GRP78의 부분적인 손실을 통해 크게 손상되었다. 종합해 볼 때 이러한 연구들은 GRP78을 PI3K/AKT에 의한 암발생 신호전달의 새로운 조절인자와 항-암 치료에 대한 목표물로 동정한 것이다.

전통적으로 GRP78은 ER 내강 단백질로 인지되었지만 GRP78의 일부분이 특정한 세포 타입의 세포막에 존재하고 ER 스트레스는 GRP78의 세포 표면의 위치화를 활발하게 촉진시킨다는 결과들이 보고되어 왔다. 세포 표면에서 GRP78의 생리학적인 기능은 아직도 명확하지 않지만 최근 결과들은 세포 표면의 GRP78이 특정 단백질 파트너들과 복합체를 형성하여 종양 세포들의 증식과 생존을 조절한다는 것이다. 이러한 결과들은 세포 표면 GRP78이 치료적으로 새로운 목표물이 될 수 있음을 보여주는 것이다.

이번 논문에서 연구팀은 독성 없이 항-종양 작용을 갖고 PI3K 신호전달을 억제하는 인간 GRP78을 인지하는 단일 항체인 MAb159의 항암 효능에 대해 보고하고 있다. 이 항체는 세포 표면 GRP78의 생물학적인 역할과 이를 목표로 한 치료 잠재성을 밝혀냈다는데 그 의미가 있다.

(그림 설명) 인간 유방암의 폐 전이 모델에서 MAb159 항체가 이종 이식된 종양의 전이를 막는 결과를 보여주고 있음.

 

출처 : KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-10-07