항암제 투여량 낮출 수 있는 나노 항암물질 개발...경상대 강동우 교수팀과 강상수 교수팀
국내 연구진이 기존 항암제를 탄소나노튜브에 결합시켜 암세포에 효과적으로 전달할 수 있는 나노 항암제* 후보물질을 개발했다. 암세포에 대한
전달효과를 높여 항암제 투여량을 줄일 경우 항암제 독성 완화에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
* 나노 항암제 : 기존 항암제에 탄소나노튜브, 생분해폴리머, 실리카 입자 등 나노물질을 결합시킨 물질로 확산을 통해 세포내로 들어가는 통상의 항암제와 달리 원형질막 함입을 통해 세포내로 들어가기 때문에 다시 세포 밖으로 배출될 확률이 낮아 주목받고 있다.
경상대 나노의학연구실 강동우 교수팀과 의대 해부학교실 강상수 교수팀이 공동으로 수행한 이번 연구는 교육부와 한국연구재단이 추진하는 지역대학 우수과학자지원사업 및 미래창조과학부와 한국연구재단이 지원하는 MRC사업의 지원으로 수행되었고 연구결과는 나노분야 학술지 ACS Nano지 온라인판 9월 15일자에 게재되었다.
(논문명 : Nullifying Tumor Efflux by Prolonged Endolysosome Vesicles : Development of Low Dose Anticancer-Carbon Nanotube Drug)
항암제 투여량을 낮추면 정상세포에 미치는 독성을 줄일 수 있지만 약효도 떨어지는 것이 단점이었다. 또한 암세포가 약물을 다시 배출하는 내성작용* 역시 투여량을 낮추기 위해 해결해야 할 과제였다.
* 내성작용 : 약물의 반복 투여시 암세포가 생존을 위해 그 약물을 다시 방출하는 기작으로 약물의 효과를 떨어뜨려 계속 투여량을 높이게 된다.
나노 항암제는 기존 항암제와 달리 세포가 에너지를 소모하는 엔도사이토시스*라는 능동적 방식을 통해 세포내로 들어가기 때문에 다시 배출될 확률이 낮다. 때문에 투여량을 낮출 수 있을 것으로 기대를 모았지만 극미량에서의 효과가 검증되지 않아 임상적용이 쉽지 않았다.
* 엔도사이토시스(endocytosis) : 세포가 외부물질을 원형질막 함입을 통해 세포 내부로 들여오는 과정으로 고형물을 넣는 과정
연구팀은 암세포에 도달 전 혈액에서는 약물이 나노물질에서 잘 분리되지 않고 암세포의 핵 근처에서만 분리되어 암세포에 약물을 효과적으로 전달할 수 있는 나노 항암제 후보물질을 개발했다.
이를 통해 기존 항암제 대비 10%의 용량만으로도 효과를 보인다는 설명이다.
향후 항암제로 개발에 응용될 경우 투여량을 줄일 수 있어 독성을 줄일 수 있을 것으로 기대된다.
나노물질에 항암제를 공유결합시키는 경우 안정성은 높지만 나노물질에 항암제를 부착하기 어렵다는 것이 단점이었다.
이를 극복하기 위해 연구팀은 탄소나노튜브표면 격자를 잘게 부숴항암물질과 결합할 수 있는 연결고리를 많이 만들어 공유결합 효율을 기존 16% 대비 30%로 높였다.
강 교수는 “기존 나노 항암제는 극미량에서 효과가 확실하지 않아 임상승인이 어려웠지만 이번 방법을 이용하면 극미량으로 투여할 수 있기에 임상적인 전망이 밝다”고 밝혔다.
* 나노 항암제 : 기존 항암제에 탄소나노튜브, 생분해폴리머, 실리카 입자 등 나노물질을 결합시킨 물질로 확산을 통해 세포내로 들어가는 통상의 항암제와 달리 원형질막 함입을 통해 세포내로 들어가기 때문에 다시 세포 밖으로 배출될 확률이 낮아 주목받고 있다.
경상대 나노의학연구실 강동우 교수팀과 의대 해부학교실 강상수 교수팀이 공동으로 수행한 이번 연구는 교육부와 한국연구재단이 추진하는 지역대학 우수과학자지원사업 및 미래창조과학부와 한국연구재단이 지원하는 MRC사업의 지원으로 수행되었고 연구결과는 나노분야 학술지 ACS Nano지 온라인판 9월 15일자에 게재되었다.
(논문명 : Nullifying Tumor Efflux by Prolonged Endolysosome Vesicles : Development of Low Dose Anticancer-Carbon Nanotube Drug)
항암제 투여량을 낮추면 정상세포에 미치는 독성을 줄일 수 있지만 약효도 떨어지는 것이 단점이었다. 또한 암세포가 약물을 다시 배출하는 내성작용* 역시 투여량을 낮추기 위해 해결해야 할 과제였다.
* 내성작용 : 약물의 반복 투여시 암세포가 생존을 위해 그 약물을 다시 방출하는 기작으로 약물의 효과를 떨어뜨려 계속 투여량을 높이게 된다.
나노 항암제는 기존 항암제와 달리 세포가 에너지를 소모하는 엔도사이토시스*라는 능동적 방식을 통해 세포내로 들어가기 때문에 다시 배출될 확률이 낮다. 때문에 투여량을 낮출 수 있을 것으로 기대를 모았지만 극미량에서의 효과가 검증되지 않아 임상적용이 쉽지 않았다.
* 엔도사이토시스(endocytosis) : 세포가 외부물질을 원형질막 함입을 통해 세포 내부로 들여오는 과정으로 고형물을 넣는 과정
연구팀은 암세포에 도달 전 혈액에서는 약물이 나노물질에서 잘 분리되지 않고 암세포의 핵 근처에서만 분리되어 암세포에 약물을 효과적으로 전달할 수 있는 나노 항암제 후보물질을 개발했다.
이를 통해 기존 항암제 대비 10%의 용량만으로도 효과를 보인다는 설명이다.
향후 항암제로 개발에 응용될 경우 투여량을 줄일 수 있어 독성을 줄일 수 있을 것으로 기대된다.
나노물질에 항암제를 공유결합시키는 경우 안정성은 높지만 나노물질에 항암제를 부착하기 어렵다는 것이 단점이었다.
이를 극복하기 위해 연구팀은 탄소나노튜브표면 격자를 잘게 부숴항암물질과 결합할 수 있는 연결고리를 많이 만들어 공유결합 효율을 기존 16% 대비 30%로 높였다.
강 교수는 “기존 나노 항암제는 극미량에서 효과가 확실하지 않아 임상승인이 어려웠지만 이번 방법을 이용하면 극미량으로 투여할 수 있기에 임상적인 전망이 밝다”고 밝혔다.
연 구 결 과 개 요
1. 연구배경
60년 전 처음으로 암환자에게 적용된 화학적 치료 (Chemotherapy) 방법은 많은 발전이 이루어져 왔으나 현재까지 독성을 대폭
줄여서 항암치료기간 중에도 일상생활이 가능한 항암제는 개발되지 않는 실정이다. 암세포의 독성의 원인은 주로 암세포의 내성작용 때문에 발생된다.
이는 암세포가 항암제를 흡수하면 수 시간 내에 약물이 모두 배출 (efflux pumping) 하기 때문이다. 암세포가 약물에 내성이 생기면 더
많은 약물을 투여하여야 하기 때문에 암세포의 내성작용을 억제하기 위해 베라파밀이나 CsA 같은 약물을 동시 투여 (co-treatment)
한다. 하지만 내성억제 약물이 가진 자체적인 독성 때문에 모든 환자들에게 일반적인 적용이 쉽지 않다.
나노물질을 이용하면 암세포가 약물을 쉽게 배출할 수 없는 약물전달방식 (엔도사이토시스)을 거치게 되는 것이 알려져 있는데 이러한 전달은 암세포의 내성을 억제시킬 수 있는 장점이 있다 (그림 3). 2007년에 나노 항암제 분야 선두 주자인 Stanford 대학교의 화학과의 Hongje Dai 교수팀은 항암제를 나노튜브에 파이본딩이라고 하는 비공유 결합을 이용하여 기존 항암제 대비 2배 정도의 효과를 보였다 (그림 1). 하지만 비-공유 결합된 나노항암제는 항암제를 나노물질에 많이 붙일 수 있는 장점이 있지만 결합력이 약하여 혈액에서 항암제가 쉽게 떨어져 나간다. 이렇게 되면 실제로는 암세포에 도달하기 전 이미 많은 약물들이 떨어져 나간 상태라서 효과적인 약물효과를 기대하기 어렵다 (그림 2).
나노물질을 이용하면 암세포가 약물을 쉽게 배출할 수 없는 약물전달방식 (엔도사이토시스)을 거치게 되는 것이 알려져 있는데 이러한 전달은 암세포의 내성을 억제시킬 수 있는 장점이 있다 (그림 3). 2007년에 나노 항암제 분야 선두 주자인 Stanford 대학교의 화학과의 Hongje Dai 교수팀은 항암제를 나노튜브에 파이본딩이라고 하는 비공유 결합을 이용하여 기존 항암제 대비 2배 정도의 효과를 보였다 (그림 1). 하지만 비-공유 결합된 나노항암제는 항암제를 나노물질에 많이 붙일 수 있는 장점이 있지만 결합력이 약하여 혈액에서 항암제가 쉽게 떨어져 나간다. 이렇게 되면 실제로는 암세포에 도달하기 전 이미 많은 약물들이 떨어져 나간 상태라서 효과적인 약물효과를 기대하기 어렵다 (그림 2).
2. 연구내용
본 연구에서는 강력한 아미드 공유결합을 이용하여 (1) 혈액에서 항암제의 분리억제 및 (2) 암세포 내성을 극복하고 암세포의 핵
근처에서만 약물이 분리되어 암세포의 핵으로 약물을 효과적으로 전달시키는 카본나노항암제를 개발하였고 기존 항암제와 비교하여 10%만 사용하고도
탁월한 항암능력을 나타내었다 (그림 5).
또한 개발된 나노 항암제는 암세포에 침입하여 들어갈 때 기존 항암제인 독소루비신(DOX)이나 독실(DOXIL)과 비교하여 엔도사이트시스 (내성억제 약물 전달 메커니즘: 그림 3) 을 더욱 많이 발생시킴으로서 약물 효능을 최대한 발현하는 약물전달 방식을 구현함으로서 암세포를 효과적으로 공격 (그림 4) 하는 것을 확인하였고 이러한 원리를 이용하면 항암제를 아주 적게 사용하고도 탁월한 항암효과를 얻을 수 있다. 이러한 방식을 통하여 개발된 나노 항암제는 상용화된 리포좀 나노항암제 (DOXIL)에 비하여 항암능력이 우수함을 증명하였다 (그림 6).
또한 4주가 지나면서 축적되었던 나노물질이 간에서 사라지는 것을 확인할 수 있었고 간독성을 조사한 결과 12주까지 특별한 간독성을 나타내지 않았다.
현재 개발된 나노항암제는 식약처에서 주관하는 나노 항암제 독성평가 후보군으로 선정되어 경북대 및 영남대와 공동으로 독성 평가 중에 있다.
또한 개발된 나노 항암제는 암세포에 침입하여 들어갈 때 기존 항암제인 독소루비신(DOX)이나 독실(DOXIL)과 비교하여 엔도사이트시스 (내성억제 약물 전달 메커니즘: 그림 3) 을 더욱 많이 발생시킴으로서 약물 효능을 최대한 발현하는 약물전달 방식을 구현함으로서 암세포를 효과적으로 공격 (그림 4) 하는 것을 확인하였고 이러한 원리를 이용하면 항암제를 아주 적게 사용하고도 탁월한 항암효과를 얻을 수 있다. 이러한 방식을 통하여 개발된 나노 항암제는 상용화된 리포좀 나노항암제 (DOXIL)에 비하여 항암능력이 우수함을 증명하였다 (그림 6).
또한 4주가 지나면서 축적되었던 나노물질이 간에서 사라지는 것을 확인할 수 있었고 간독성을 조사한 결과 12주까지 특별한 간독성을 나타내지 않았다.
현재 개발된 나노항암제는 식약처에서 주관하는 나노 항암제 독성평가 후보군으로 선정되어 경북대 및 영남대와 공동으로 독성 평가 중에 있다.
3. 기대효과
본 연구에서 개발된 카본나노항암제는 기존 항암제와 비교하여 10%만 사용하고도 탁월한 항암능력을 나타내므로 기존 항암제의 높은 투여량으로
인한 부작용과 독성을 줄일 수 있는 고효율의 항암제로 사용될 수 있으며 또한 나노물질이 특정장기에 축적되는 성질을 이용하여 특정 조직의 암
(예: 폐 및 간) 에 더욱 더 효과적으로 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
연 구 결 과 문 답
이번 성과 뭐가 다른가
기존 항암제 용량의 1/10만 사용하고 동일한 항암효과를 얻은 것입니다.
기존 항암제 용량의 1/10만 사용하고 동일한 항암효과를 얻은 것입니다.
어디에 쓸 수 있나
나노물질이 집중적으로 축적되는 간암 및 폐암 등에 효과적으로 활용될 수 있을 것으로 기대하고 있습니다.
나노물질이 집중적으로 축적되는 간암 및 폐암 등에 효과적으로 활용될 수 있을 것으로 기대하고 있습니다.
실용화까지 필요한 시간은
사용된 나노 항암제 후보물질의 전 임상 시뮬레이션을 식약처에서 진행하고 있고 임상 진행을 모두 통과하려면 적어도 5-10 년 정도 걸릴 것으로 예상합니다.
사용된 나노 항암제 후보물질의 전 임상 시뮬레이션을 식약처에서 진행하고 있고 임상 진행을 모두 통과하려면 적어도 5-10 년 정도 걸릴 것으로 예상합니다.
실용화를 위한 과제는
나노 항암제의 실용화를 위해서는 임상단계에 진입을 해야 하고 국가적 차원의 지원을 통한 기초 연구수행 및 임상 진행을 위하여 제약회사와의 공조가 요구됩니다.
나노 항암제의 실용화를 위해서는 임상단계에 진입을 해야 하고 국가적 차원의 지원을 통한 기초 연구수행 및 임상 진행을 위하여 제약회사와의 공조가 요구됩니다.
연구를 시작한 계기는
나노 물질이 의학에 적용되면 현대 의학이 가지고 있는 한계점들을 상당수 해결할 수 있을 것으로 기대했기 때문입니다.
나노 물질이 의학에 적용되면 현대 의학이 가지고 있는 한계점들을 상당수 해결할 수 있을 것으로 기대했기 때문입니다.
에피소드가 있다면
첫 번째는 기존 결합방식을 충분히 살펴보지 않고 독자적인 방식으로 접근하게 된 것이 오히려 좋은 결과로 귀결되었고 두 번째는 논문의 심사위원 한분이 수행한 연구가 기존에 알려진 것과 차이가 없다는 것을 반박하면서 저희가 개발한 방식이 기존 것과 많이 다르고 또한 이러한 차이가 동물실험의 효과와도 직결될 수 있다는 것을 알게 되었습니다. 연구진행시 수많은 우연들이 존재하고 특별한 왕도가 없다는 것을 느꼈습니다.
첫 번째는 기존 결합방식을 충분히 살펴보지 않고 독자적인 방식으로 접근하게 된 것이 오히려 좋은 결과로 귀결되었고 두 번째는 논문의 심사위원 한분이 수행한 연구가 기존에 알려진 것과 차이가 없다는 것을 반박하면서 저희가 개발한 방식이 기존 것과 많이 다르고 또한 이러한 차이가 동물실험의 효과와도 직결될 수 있다는 것을 알게 되었습니다. 연구진행시 수많은 우연들이 존재하고 특별한 왕도가 없다는 것을 느꼈습니다.
꼭 이루고 싶은 목표는
5년 생존율이 50% 미만인 악성 암들에 대하여 생존율을 80% 이상 올릴 수 있는 나노항암제를 만들고 싶습니다.
5년 생존율이 50% 미만인 악성 암들에 대하여 생존율을 80% 이상 올릴 수 있는 나노항암제를 만들고 싶습니다.
신진연구자를 위한 한마디
저도 아직 신진이기에 특별한 조언은 없습니다. 제일 중요한 것은 연구기간동안 즐겁게 연구하는 것이 아닐까 싶습니다. 본인이 즐겁지 않으면 연구원들도 즐겁지 않을 것입니다.
저도 아직 신진이기에 특별한 조언은 없습니다. 제일 중요한 것은 연구기간동안 즐겁게 연구하는 것이 아닐까 싶습니다. 본인이 즐겁지 않으면 연구원들도 즐겁지 않을 것입니다.
그림 1. 비공유결합 나노항암제를 이용한 Hongjie Dai group의 항암효과 연구
단일벽 카본나노 튜브에 비-공유결합을 이용하여 항암제를 연결시킨 나노항암제의 모습 (가운데 위). (a) 종양쥐모델에 기존 항암제 (DOX)와 FDA 승인된 리포좀 폴리머 나노항암제 (DOXIL) 를 처리 후 비 공유 결합된 나노 항암제의 항암효과를 비교하였으며 비공유결합으로 된 카본나노 항암제 (파랑, 주황색) 가 DOX 및 DOXIL에 비해서는 2배정도 항암효과가 있는 것을 발표하였지만, 극미량에서 효과가 검증되지 않아 임상진입에 문제가 있었다.
그림 2. 생체환경에서 쉽게 분리되는 비공유결합 나노항암제
비-공유결합을 이용한 나노항암제는 세포 배양 배지 (검정색) 및 쥐의 혈액 (녹색)에서 수시간 이내로 약물이 쉽게분리되는 것을 알 수 있다(나노 항암제의 약물 안정성의 문제).
그림 3. 다양한 약물전달과정 및 엔도사이토시스 경로
A) 확산에 의한 약물전달방식은 내성작용에 의하여 약물이 쉽게 분출됨. B) 고형물을 세포로 넣는 것에 대한 식작용(phagocytosis). C) 액체를 세포로 넣는 것에 대한 식작용(pinocytosis). D) 세포 수용체에 의해 전달되는 엔도사이토시스. 가장 이상적인 것은 나노 항암제가 엔도사이토시스를 통하여 전달되는 것이다.
그림 4. 특이적으로 증가된 엔도사이토시스를 통한 나노항암제의 암세포 공격. 카본나노항암제의 극저온 전자현미경 사진(왼쪽 위). 개발된 나노항암제를 사용하면 (노랑색) 특이적으로 증가된 엔도사이토시스(또는 엔도좀: 녹색)을 유발시킴. 개발된 나노약물는 핵 근처에서만 약물이 분리되어 암세포의 핵으로 급속하게 전달되는 것을 확인함(오른쪽 위). 나노 항암제의 약물 분출 모식도 (아래).
그림 5. 개발된 카본나노항암제의 항암효과. 누드마우스에 종양을 유발시킨 후, 기존 항암제와 카본나노항암제를 처리한 후 종양의 크기를 동시에 비교 (좌) 하고 종양의 무게를 재어 그래프로 나타낸 모습 (우). 나노항암제를 0.5 mg/kg 처리한 쥐의 종양이 항암제 5 mg/kg 처리한 쥐의 종양크기와 비슷함. 따라서 기존 항암제와 비교하여 10배의 효능이 있고 10배정도 낮추어 극미량으로 사용할 수 있음.
그림 6. 기존 항암제 (DOX) 및 FDA 승인된 리포좀 폴리머 나노항암제 (DOXIL)와 본 연구에서 개발된 카본나노항암제의 암세포 사멸능력 비교. 카본나노항암제 (파랑색), DOX (빨강색) 및 DOXIL (주황색)을 약물의 농도를 증가시키며 처리한 결과 개발된 나노약물에서 암세포의 생존이 가장 줄어드는 것을 확인할 수 있었다.
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