전사 인자 확스피 3 (FOXP3, fork-head box P3)를 발현하는 CD4+ Treg (regulatory T cells) 세포들은 종양 세포조직에서 풍부하게 발견되고 효과적인 항종양 면역의 유도를 방해한다. 종양 조직과 혈액에서 Treg를 포함하는 많은 T 세포들은 C-C 케모카인 수용체 4 (chemokine receptor 4, CCR4)를 발현한다. 일본 도교대학 의대 (Tokyo Medical University)의 시몬 사카구치 (Shimon Sakaguchi) 교수의 연구팀은 건강한 정상인과 암 환자들의 혈액에서 CCR4가 최종적으로 분화되어 가장 억제적인 CD45RA?FOXP3hiCD4+ Treg [작용 effector Treg (eTreg) 세포라 칭함]에 의해 특정하게 발현되지만 CD45RA+FOXP3loCD4+ 나이브 (naive) Treg 세포에서는 발현되지 않는다고 발표했다. 흑색종 조직에서 CCR4+ eTreg 세포들은 종양에 침입한 FOXP3+ T 세포들에서 우세했고 혈액에서 다른 세포들보다 더 높은 횟수를 보여주었다.
건강한 정상인과 흑색종 환자들의 혈액에서 CCR4+ T 세포를 제거한 후 암 항원인 NY-ESO-1으로 자극하면 NY-ESO-1에 특정한 CD4+ T 세포들이 효과적으로 유도되었다. CCR4+ T 세포가 제거되지 않은 샘플은 그렇지 않았다. 반응의 정도는 CD25+ T 세포의 제거에 의한 FOXP3+ Treg 세포의 제거 수준과 전체적으로 유사했다. CCR4+ T 세포의 제거는 흑색종 환자들에서 NY-ESO-1에 특정한 CD8+ T 세포들의 유도를 자극했다. 또한 항-CCR4 mAb를 생체 내에 주사하면 eTreg 세포들은 현저하게 줄어들고 NY-ESO-1을 발현하고 백혈병을 갖고 있는 T 세포 백혈병 림프종 환자들에서 NY-ESO-1 에 특정한 CD8+ T 세포 반응이 자극되었다. 종합해 볼 때 이번 발견은 항-CCR4 mAb 치료가 eTreg 세포를 선택적으로 제거함으로써 암 환자들에서 항암 면역을 자극하는데 효과가 있음을 제안하고 있다.

전사 인자 FOXP3를 발현하고 자연적으로 발생하는 CD25+CD4+ Treg 세포들은 면역적인 자가 관용과 항상성을 유지하는데 필수적인 세포이다. 대부분의 종양-연관 항원들은 항원적으로 정상적인 자가 구성 요소라는 점을 고려할 때 자가 관용에 관여하는 자연적인 FOXP3+ Treg 세포들은 건강한 정상인에서는 암에 대한 면역 감시를 방해하고 종양 환자들에서는 효과적인 항종양 면역의 발달을 동시에 차단한다. 실제로 FOXP3+CD25+CD4+ Treg 세포들은 종양 조직에 풍부하고 이 세포들의 제거는 동물 모델에서 자연적이거나 백신이 유도하는 항종양 면역 반응들을 자극한다. FOXP3+CD25+CD4+ Treg 세포들의 증가된 숫자와 특히 종양 침투 림프구 (tumor in?ltrating lymphocytes, TIL) 중 FOXP3+CD25+CD4+ Treg 세포들에 대한 CD8+ T의 감소된 비율은 다양한 암 환자들의 빈약한 예후와 연관되어 있다. 몇몇 임상적 연구들은 CD25을 발현하는 림프구들을 제거하면 항종양 면역 반응들이 자극되지만 다른 유사한 연구들은 이러한 효과를 관찰하지 못했다. 활성화된 작용 T 세포들도 CD25을 발현하고 IL-2의 생산은 CD8+ 세포독성 림프구들의 확장에 필요하기 때문에 CD25을 기반으로 한 세포 제거는 활성화된 작용 T 세포들도 감소시켜 항종양 면역에 대한 Tregt 세포 제거의 효능을 사라지게 한다. 추가적으로 전신에 걸친 Treg 세포들의 제거가 자가면역을 유도한다는 결과가 동물 모델에서 보고되었다. 따라서 어떻게 Treg 세포들이 작용 T 세포에 영향을 주지 않거나 치명적인 자가 면역을 자극하지 않으며 항종양 면역을 자극하고 향상시킬 수 있지는지를 결정하는 것이 현재 항암 면역 치료의 핵심적인 이슈이다.

인간 FOXP3+CD4+ T 세포들은 표현형과 작용에서 다양한다. 이러한 세포들은 FOXP3와 세포 표면의 분자들인 CD45RA 와 CD25의 발현 수준을 기준으로 3가지 아형으로 구분된다. (i) FOXP3 hiCD45RA?CD25hi 표현형을 갖고, 작용 eTreg 세포로도 명명되고 말단적으로 분화되며 매우 억제적인 특성을 갖고 있다. (ii) FOXP3loCD45RA+CD25lo 표현형을 갖고 naive Treg 세포으로 명명되며 항원 자극 후 eTreg 세포로 분화된다. (iii) FOXP3lo CD45RA?CD25lo non-Treg 표현형을 갖고 억제 작용은 없지만 염증성 사이토카인을 분비한다. 원리적으로 FOXP3+ T 세포 아형의 이러한 독특한 특징들은 자가 면역의 유도 없이 항종양 면역을 자극하기 위해 연구되었다. 예를 들어 전체적인 Foxp3+ 세포의 감소가 아닌 특정 Treg 세포 아형을 제거하는 방법이다. Treg 세포 아형의 이러한 분화적인 조절을 하는 후보 분자들 중 하나는 케모카인 수용체로 Treg 세포들을 특정한 케모카인들을 통해 특정한 염증 장소로 이동시키는 것을 가능하게 한다.

종양에 침투한 대식세포와 종양 세포들은 케모카인(C-C motif) 리간드 22 (CCL22)를 생산하여 CCR4를 발현하는 작용 T 세포들과 Treg 세포들의 이동을 유도한다. 이 보고서에서 연구팀은 CCR4를 목표로 하는 치료가 전체적인 T 세포 대신에 특정한 Treg 세포의 아형을 선택적으로 감소시켜 암 환자에서 항종양 면역 반응들을 자극할 수 있음을 보여주고 있다.

(그림 설명) 항-CCR4 mAb (Mogamulizumab) 처리 후 백혈병 환자에서 CD4+FOXP3hiCD45RA? T 세포들이 감소하고 NY- ESO-1에 특정한 CD8+ T 세포들이 자극되는 결과. (A) 항-CCR4 mAb 치료 전과 후, 백혈병 환자들의 혈액에서 FOXP3+ Treg 세포의 변화를 보여주고 있음. (B) 항-CCR4 mAb 치료 전과 후, NY-ESO-1에 특정한 CD8+ T 세포의 유도를 분석한 결과.

 

출처 : http://www.pnas.org/content/early/2013/10/11/1316796110.abstract?sid=a79cb846-bb11-48f8-8783-40fe920e9b5e , KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-10-23