효모 세포와 사람 줄기세포에 이르는 요소들로 구성된 발견 플랫폼 (discovery platform)을 이용하여 파킨슨병(Parkinson`s disease, PD)에 대한 새로운 약물 타깃과 환자 유래 손상된 뉴런을 수선할 수 있는 성분이 화이트헤드연구소 (Whitehead Institute) 학자들에 의해 확인되었다. 이 플랫폼의 유효성은 학술지 Science의 인터넷 판에 실린 두 편의 논문에 기술되었으며, 파킨슨병과 다른 퇴행성 신경질환의 병리를 다루는 약물 후보물질의 발견을 가속화시킬 수 있는데, 현재 그러한 약물은 존재하지 않는다.

파킨슨병 그리고, 헌팅턴과 알츠하이머 질환과 같은 퇴행신경성 질환의 특징은 단백질의 잘못된 접힘(protein misfolding)이고, 그로 인해 중추신경계의 세포에 단백질의 유해한 축적이 초래된다. 예를 들어, 단백질 알파시누클린(alpha-synuclein)의 세포 내 축적은 오랫동안 PD와 관련 지어져 왔고, 이 단백질을 치료적 개입에 있어 적절한 타깃으로 간주되었다.

알파 시누클린과 같은 단백질의 행동이나 기능을 변하게 할 수 있는 성분을 연구에 있어, 제약 회사들은 이른바 타깃 기반 검정(target-based screens)에 의존하곤 하는데, 이 검정은 많은 수의 성분들이 문제의 단백질에 미치는 영향을 신속하고 자동화된 방식으로 조사한다. 이 검정에서 효과가 있다 하더라도, 그런 접근의 한계는 시험관에서 이루어진다는 점이다. 그런 검정에서 유망하게 보이는 성분이더라도 생체 외 환경에서 생체 환경으로 바뀌면 매우 다르게 행동할 수도 있다.

이러한 한계를 극복하기 위해 린퀴스트(Susan Lindquist)의 연구실은 표현형적 검정 (phenotypic screens)을 하기 시작했는데, 이 검정에서는 후보 성분들이 살아있는 시스템에서 연구된다. 이 연구실에서는 사람 세포와 핵심적 세포 생물학을 공유하는 효모(yeast) 세포가 살아있는 시험관이 되어, 단백질이 잘못 접히는 문제와 가능한 해결책을 연구하는데 이용된다. 즉, 알파 시누클린을 과잉 생산하도록 유전적으로 변형된 효모 세포가 PD의 원인되는 이 단백질의 유독성 연구를 위한 훌륭한 모델이었다.

약물 타깃과 후보 성분을 확인하는 연구에 표현형적 검정이 충분히 활용되지 않고 있는 것 같다는 것이 타디프(Daniel Tardiff) 박사의 말인데, 그는 이번 두 논문의 선임 저자이다. 이 표현형적 검정에서는 효모 세포가 좋은 타깃은 무엇인지를 알려준다고 한다. 즉, 살아있는 세포가 알려준 정보를 통해 알파 시누클린의 유독성을 역전시키는데 무엇이 핵심적인지를 알게 되는 것이다.

20만 개에 달하는 성분에 대한 검정에서 효모 세포에서 알파 시누클린의 독성을 역전시킬 뿐만 아니라 모델 생물인 선충(nematode C. elegans)과 생쥐에서 신경을 부분적으로 회복시킬 수 있는 한 가지 화학적 성분(entity)이 확인되었다. 특히, 확인된 그 성분의 처리로 손상된 세포적 통신(cellular trafficking), 산화적 스트레스의 증가를 비롯한 세포 병리(cellular pathologies)가 감소되었다. 분자약물 치료의 타깃이 될 수 없다고 생각되었으며, 트레피킹(trafficking)에 핵심적인 세포 단백질이 매개하는 기능을 회복시키는 작용을 이 성분이 한다는 사실도 MIT의 쥬이(Nate Jui) 박사와 공동 연구로 발견되었다.

그렇다면 이들 발견이 사람 세포에도 적용될까? 이 의문에 대한 답을 위해, 청(Chee-Yeun Chung)과 쿠라나(Vikram Khurana) 박사는 이 학술지에 연구가 결과가 실린 두 번째 연구를 이끌었다. 이 연구에서는 파킨슨 질환자로부터 얻어진 유도 다능 줄기 세포[induced pluripotent stem (iPS) cells]에서 유래된 뉴런이 시험되었다. 이 iPS 세포와 분화된 뉴런(질환으로 손상된 유형)이 환자로부터 얻어졌는데, 그 환자는 알파 시누클린에 돌연변이가 있고 질환이 심각한 상태였다. 그리고, 배양된 뉴런에서 일어나는 병리가 그 돌연변이에만 기인된다는 사실을 확실시하기 위해서, 그 돌연변이가 교정된 상태의 iPS 세포에서 유래된 뉴런을 대조군으로 사용했다.

이 연구자들은 효모의 알파 시누클린 독성 모델에서 얻은 풍부한 데이터를 기반으로 배양접시에서 환자의 뉴런이 노화됨에 따라 붕괴되는 핵심적인 세포 과정에 대한 정보를 얻었다. 놀랍게도, 호모 스크린을 통해 확인된 성분에 노출되면 뉴런에서의 손상이 역전되었다. 그 성분이 효모세포와 환자의 뉴런을 비슷한 방식으로 동일 타깃을 통해 구조한다는 것은 이례적이며, 그 타깃은 효모 유전학의 안내가 없었다면 확인될 수 없었을 것이라는 것이 쿠라나 박사의 설명이다. 그는 린퀴스트 연구실의 박사후 연구원이며 매사추세츠종합병원 (Massachusetts General Hospital)의 신경학자로 이번 연구에 참여 환자들을 모았다. 이번에 확인된 타깃들에 대한 조작이 성공적으로 이루어지면 질병의 진행을 늦추거나 예방에 도움이 될 것이다.

 

출처 : http://www.eurekalert.org/pub_releases/2013-10/wifb-yhs102213.php , KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-10-28