타당성이 있는 혼합적인 치료 전략들은 암을 치료하는데 이득이 있는 것으로 증명되었다. 매우 면역 자극적인 종양들에서 최근 체크포인트 차단제의 성공은 면역 치료에서 새로운 관심이 되고 있다. 조절 T 세포 (Regulatory T, Treg)는 고형종양에서 높은 밀도로 밀집해 있어 항 종양 면역 반응을 억제하여 종양의 진행을 촉진시킬 것으로 추측되고 있다.
미국 메모리얼 슬론-케터링 암 센터 (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)의 알렉산더 루덴스키 (Alexander Y. Rudensky) 교수 연구팀은 Foxp3 DTR 낙인 (knockin) 생쥐에서 정위이식 (orthotopic)된 폴리오마 중간 T 항원 유도 모델을 이용하여 생쥐의 암형성에서 Treg 세포의 역할을 조사하여 그 결과를 발표했다. Treg 세포의 제거는 원발성과 전이성 종양의 진행을 막았다. 중요하게도 발전된 자연발생 종양에서 Treg세포를 일시적으로 제거하면 광범위한 종양 세포의 사멸이 유도되었다. 이러한 항-종양 작용은 인터페론 감마와 CD4+ T 세포에 의존했고 NK나 CD8+ T 세포에는 의존적이지 않았다. CTLA-4나 PD-1/PD-L1 차단제와 Treg 세포들의 제거를 통한 혼합적인 치료는 종양 성장에 영향을 주지 않았고 Treg 세포를 제거함으로 얻은 치료 효과를 개선하지도 못했다. 그러나 종양에 대한 방사선 조사와 혼합한 Treg 세포를 목표로 한 제거 방법들은 종양을 감소시켰고 전체적인 생존도 크게 향상되었다. 종합해 볼 때 이번 결과들은 종양 형성 모델에서 종양을 촉진시키는 Treg 세포의 역할을 밝혀냈고 빈약한 면역 자극성을 갖고 공격적인 악성 종양을 치료하는데 방사선 치료와 Treg 세포의 일시적인 제거를 혼합한 방법이 잠재적으로 치료적 가치가 있음을 보여주고 있다.

다양한 유전적인 변형과 암 내부의 다양성으로 인한 암의 복합성은 단일 치료법을 이용한 접근법들에 대한 저항성을 갖게하는 원인이다. 타당한 혼합적인 치료법의 디자인을 통해 암의 성장을 저지하는 다양한 기작을 목표로 방법들은 암 치료에서 중요한 발전을 가능하게 했다. 또한 혼합적인 치료전략들은 치료약물의 양을 낮추어 결과적으로 잠재적인 부작용을 감소시켰다.

지난 10여 년 동안 다양한 형태의 암들을 치료하기 위해 숙주 면역 시스템을 조절하려는 연구들은 백신의 사용, 사이토카인의 주사를 포함시켰지만 이러한 노력들의 성공은 아직도 시험 중에 있다. 면역 세포들의 음성적 피드백 조절에서 내인성 경로를 목표로 하는 것은 최근의 암 면역 치료에서 중요한 발전을 가능하게 했다. 이러한 기작들은 활성화된 T 세포 반응들과 작용 기능을 하향 조절하는 급성이나 만성 T 세포 자극으로 유도된 억제 수용체에 의한 기작들을 포함하고 있다. 항원 제시 세포, 비조혈 세포나 T 세포 자체에 의해 발현되는 본래 리간드들과 이러한 수용체의 상호작용은 T 세포의 활성화와 분화의 필수적인 체크포인트를 대변하고 있다. 이러한 종류의 2가지 수용체인 CTLA­4 와 PD­1과 이 수용체들의 리간드인 CD80/CD86 와 PD­L1/PD­L2의 상호작용을 차단하는 항체들은 다양한 실험 모델에서 항-종양 면역 반응들을 촉진시킬 수 있지만 입양 T 세포 치료, 백신, 방사선 치료와 약물 치료와 혼합했을 때만 그 효능이 나타난다.

앞에서 언급한 면역 반응의 내인성적인 조절은 전사인자인 Foxp3에 의해 그 분화와 기능이 조절되는 Treg 세포에 의한 T 세포 의존성 염증을 억제함으로써 이루어진다. Treg 세포들은 생쥐의 암 모델에서 종양 침투 림프구들의 주요한 요소이고 종양 면역을 제한한다. Treg 세포들은 유방암을 포함하는 인간 암에서 뚜렷한 특징을 갖고 있고 종양 침투 림프구들 중 Foxp3의 증가된 발현은 빈약한 예후와 재발의 증가된 가능성과 연관되어 있다. 유방암의 생쥐 모델에서 CD4+ T 세포들은 대식세포의 활성화를 유도하여 종양 진행과 전이에서 중요한 역할을 한다. Treg 세포들은 RANK 리간드와 같은 신호전달 매개체들을 분비하여 전이를 촉진시킨다. CTLA-4나 PD-1 차단 항체들의 주사와 유사하게 Treg 세포의 제거는 서로 다른 기작들을 통해 이식되거나 약물을 통해 유도된 종양의 감소를 유도한다. 그러나 체크포인트 차단과 Treg 세포의 제거 방법이 면역 자극적이지 않은 종양을 치료하는데 효과가 있는지는 알려져 있지 않다. 면역 매개 제어가 면역 편집의 개념을 확립하는 흑색종이나 약물 유도 종양과는 달리 유방 종양은 생쥐나 인간에서 자연적으로 잘 제어되지 않는다. 인간 상피 악성 종양은 유전적으로 변형된 자연적 모델을 통해 생쥐에서 가장 정확하게 연구되었고 매우 관용적인 미세환경을 포함하는 침투성 종양을 유도하는 변화를 촉진시키는 돌연변이들로 특징지어진다. 이러한 조건에서 종양 매개 면역 억제를 극복하는 것은 면역 치료의 응용을 광범위한 종양에 확대할 수 있는 기회를 마련할 것이다.

이러한 중요한 문제를 해결하기 위해 연구팀은 폐 전이의 특성을 갖고 있는 폴리오마 중간 T 항원(polyoma middle T, PyMT)의 생쥐 모델에서 Treg 세포의 제거가 종양 진행을 억제하는지를 조사했다. 이 유전자 변형 모델은 인간 유방암의 내강 타입과 유사하고 선천성 면역 세포들과 T 림프구들이 집중적으로 침투한다. 연구팀은 Treg세포들의 일시적인 제거가 암발생 유전자들이 유도하는 유방암 진행과 전이를 제어할 수 있음을 보여주었다. 이러한 종양 억제는 인터페론 감마와 CD4+ T 세포에 의존적이지만 NK와 CD8+ T 세포에는 독립적이었다. CTLA-4와 PD-1 체크포인트 차단은 Treg 세포 제거의 항종양 효능을 향상시키지 않았지만 Treg 세포 목표와 국부적인 방사선 치료의 혼합은 종양을 현저하게 감소시켰고 생쥐의 생존을 향상시켰다.

(그림 설명) 디프테리아 톡신 (diphtheria toxin)으로 Treg 세포를 제거하면 방사선 치료로 인한 생존이 증가되는 결과를 보여주고 있음.

 

출처 : http://jem.rupress.org/content/210/11/2435.abstract?sid=d01e85db-4537-4bbf-bb87-f805b97cf672 , KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-10-29