스탠포드대학 의학부의 연구팀이 당뇨병 발생 관련 단백질들의 상호작용 분자 기작에 대한 연구 결과와 기존 항암제를 이용하여 이 경로를 조절할 수 있다는 연구 결과를 각각의 논문으로 발표했다. ‘Nature Medicine’ 최신호에 발표된 이번 연구결과는 전이성 결장암 치료제를 당뇨병 치료에 적용하는 새로운 가능성을 제시하고 있다. 마우스를 대상으로 진행된 이번 연구는 hypoxia라 불리는 저산소 상태가 간의 세포가 인슐린에 반응하는 능력과 연관있다는 예상하지 못했던 발견을 보여주고 있다. 아울러서 전이성 결장직장암과 황반변성 치료에 이용되는 aflibercept라는 약물이 산소 공급을 차단하는 형태로 당뇨병 치료에 이용될 수 있음도 보여주고 있다. Aflibercept는 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor: VEGF)라는 단백질을 저해하는 바이오 약물이다. VEGF는 종양이 산소와 영양분 공급을 위하여 혈관을 생성시키는 단백질이다. 때문에 VEGF를 차단하면 산소와 영양분이 공급되지 못하기 때문에 종양이 괴사된다고 한다.

연구를 주도한 Calvin Kuo 교수는 VEGF 저해제와 혈당 수치 사이에서 일련의 단백질의 상호 작용이 존재함을 처음으로 확인했다. 그는 “우리는 현재 항암제로 이용되고 있는 약물이 당뇨병 모델 마우스에서 효과를 내는 것을 보고 놀랐으며, 이 효과가 사람에게도 나타나기를 기대하고 있다”고 밝혔다. 논문의 공저자인 Amato Giaccia 박사는 “이번에 확인된 경로의 단백질들은 새로운 당뇨병 치료제 개발의 표적이 될 것”이라고 설명했다. 그는 PhD3라는 단백질이 특히 유망한 표적이라고 지적했다. 이번 연구에서 aflibercept가 마우스에서 혈당을 낮추는 효과를 보였지만, 연구팀은 사람을 대상으로 하는 임상시험은 아직 진행하지 못하고 있다고 한다. 그러나 Kuo 교수는 “암 치료를 위하여 VEGF를 처방 받은 환자들 중에서 당뇨병 증상도 있는 환자들은 당뇨병 관리가 더 잘 되는 것으로 나타나고 있다”고 밝히면서 임상에서도 효과가 있을 가능성을 제시하였다.

인체에서 간은 우리의 혈액에 유입된 독소를 제거하는 역할을 수행한다. 또한 간은 우리 몸의 에너지 저장소 역할도 한다. 음식을 먹은 후에는 혈당은 높아지고 인슐린이 간의 세포에 포도당을 글리코겐(glycogen)이라는 긴 분지된 사슬 모양의 물질로 전환시키라고 지시하게 된다. 이후 우리가 잠에 들거나 오랫동안 음식을 먹지 못하면 간이 글리코겐의 구조를 깨서 포도당으로 만들어 혈액으로 내보냄으로써 다시 음식을 섭취할 때까지 에너지원으로 이용하게 된다. 그러나 인체에서 이 경로에 이상이 발생하면 혈당이 비정상적으로 위험한 수준까지 높아지게 된다. 이러한 비정상적인 형태로는 인체에서 인슐린을 생산하지 못하는 1형 당뇨병이나 인체게 인슐린에 잘 반응하지 못하는 2형 당뇨병이 있다.

간이 제 기능을 정확하게 수행하기 위해서는 각각의 세포들이 당과 산소를 공급하는 혈액에 쉽게 접촉할 수 있어야 한다. 산소 확산은 혈관의 외부에서 경사적(gradient)으로 이루어지고 있다. 이곳에 존재하는 세포들은 산소를 외부로 보내기 위해서 자신들은 저산소 상태가 된다. 저산소 상태의 세포들은 이러한 나쁜 조건 하에서도 사멸되지 않고 기능을 유지할 수 있도록 특별한 단백질들을 생산한다고 한다. 이번에 연구팀이 발견한 것이 저산소 상태로 유도되는 단백질 중 하나인 HIF-2alpha이다. 놀랍게도 이 단백질은 세포의 인슐린에 대한 반응 능력을 높이는 인슐린 수용체 기질 2(insulin receptor substrate 2: IRS2)의 발현을 활성화시켰다고 한다. 이어서 연구팀은 정상 마우스와 당뇨병 모델 마우스들에게 aflibercept를 포함하여 여러 VEGF 저해제들을 투여하였다고 한다. 여기서 마우스들의 혈관이 퇴화되고 간에서 저산소 상태의 세포들의 숫자가 증가하였다고 한다. 또한 그 결과로서 HIF-2alpha 수치가 높아지고 IRS2 발현이 증가하고, 동물들이 혈당 수치에 대한 내성이 증가하는 것으로 확인되었다.

연구팀은 VEGF 저해제로 HIF-2alpha 결실의 효과를 막을 수 있으며, 간 특이적인 HIF-2alpha의 유도로 동물들의 당 내성을 크게 향상시킬 수 있음을 확인했다. Kuo 교수는 “이번 마우스 시험 결과를 실제로 사람에게 적용하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하지만, HIF-2alpha를 안정화시킬 수 있는 VEGF 저해제나 다른 약물을 찾는 것이 기존 약물의 독성을 최소화시키는 병용 요법의 가능성을 제시하고 있다”고 설명했다. 또한 연구팀은 Phd3라는 단백질의 발현을 차단하는 것이 HIF-2alpha 단백질을 안정화시키고, IRS2 발현의 효과를 지속시킬 수 있다는 추가적인 연구 결과도 확인했다. 실제로 Phd3 결실 마우스들은 인슐린에 더욱 민감하였으며 당 내성도 향상되었다고 한다.

HIF-2alpha에 대한 Phd3의 특이성이 매우 높은 것으로 나타났다. 그 이유는 Phd3가 간의 다른 HIF 패밀리 단백질에는 영향을 끼치지 않는 것으로 확인되었기 때문이다. 이는 이 단백질을 표적으로 삼는 것이 불필요하고 위중한 부작용을 막을 수 있음을 의미하고 있다. 연구팀은 Phd3/HIF-2 경로를 표적으로 삼는 것이 독성이 없는 새로운 당뇨병 치료제 개발의 길을 제시하고 있다고 지적했다. 또한 이번 결과는 Phd3 특이적 저해제가 임상 개발의 성공 가능성이 더욱 높음을 가리키고 있다고 설명했다.

그림설명: 1. 간에서 HIF-2alpha을 통한 인슐린 반응성 조절 기작, 2. Phd3 저해를 통한 간에서 HIF-2alpha의 안정화

참고문헌
1. Cullen M Taniguchi, Elizabeth C Finger, Adam J Krieg, Colleen Wu, Anh N Diep, Edward L LaGory, Kevin Wei, Lisa M McGinnis, Jenny Yuan, Calvin J Kuo & Amato J Giaccia. Cross-talk between hypoxia and insulin signaling through Phd3 regulates hepatic glucose and lipid metabolism and ameliorates diabetes. Published online: 15 September 2013 | doi:10.1038/nm.3294

2. Kevin Wei, Stephanie M Piecewicz, Lisa M McGinnis, Cullen M Taniguchi, Stanley J Wiegand, Keith Anderson, Carol W-M Chan, Kimberly X Mulligan, David Kuo, Jenny Yuan, Mario Vallon, Lori C Morton, Etienne Lefai, M Celeste Simon, Jacquelyn J Maher, Gilles Mithieux, Fabienne Rajas, Justin P Annes, Owen P McGuinness, Gavin Thurston, Amato J Giaccia & Calvin J Kuo. A liver Hif-2α?Irs2 pathway sensitizes hepatic insulin signaling and is modulated by Vegf inhibition. Published online: 15 September 2013 | doi:10.1038/nm.3295

출처 : KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-09-18