논문 초록(번역)

“포유류의 대뇌피질에는 다양한 종류의 억제에 관여하는 사이신경세포들이 있는데 각각 특성화된 방법으로 회로 연산에 참여한다. 이들 중 독특하게 억제를 통해 흥분을 유발하는 탈억제라는 회로 연산 방법이 존재하는데, 그런 탈억제로 통해 뇌의 국지적 신호처리 과정이 선택적으로 증폭(gain modulation)될 수 있으며 게이트 제어(gating)라는 중요한 연산처리(computation) 기능을 돕는다고 생각되고 있다. 여러 종류의 사이신경세포들이 정도는 다르지만 다른 사이신경세포를 억제하고 있음은 밝혀져 있지만, 탈억제 기능에 특화된 사이신경세포들과 그것들이 살아 있는 뇌에서 행하는 기능에 관해 밝혀진 바는 별로 없다. 이 연구에서 우리는 VIP 단백질을 발현하는 일련의 사이신경세포들이 신피질의 여러 영역들에서 탈억제 제어를 매개하며, 또한 보상/처벌의 증강 신호에 의해 활성화됨을 밝혔다. 광유전학적 활성화 기법을 단일세포 리코딩(single-cell recordings) 기법과 결합하는 방식으로, 깨어 있는 쥐의 뇌에서 VIP 사이신경세포의 기능적 역할을 살피고, 청각피질과 중간전전두엽에서 그 기반이 되는 신경회로 메커니즘을 연구함으로써 기본적인 탈억제 신경회로 모듈을 찾아냈다. 그 신경회로에서는 VIP 사이신경세포가 활성화하면, 주로 소마토스타틴(somatostatin, 성장억제호르몬)을 발현하는 사이신경세포를 억제하고 파벌버민(parvalbumin)을 발현하는 사이신경세포 일부도 억제했다. (실험용 쥐가) 청각적 식별 임무를 수행하는 동안에, 청각피질에 있는 VIP 신경세포는 보상/처벌의 매개 신호들에 의해 활성화했었으며, VIP 신경세포는 기본 신경세포 중에서 기능적으로 특정한 기본 신경세포만을 선택적으로 탈억제했다. 이런 결과는 피질에서 탈억제 제어의 기반을 이루는 특정 세포 유형과 마이크로회로 구조를 드러냈으며, 이 회로가 특정한 행동 조건에서 활성화함을 보여준다.”(논문 초록에서)

피현재 연구원(물리학 박사)

논문 초록과 보도자료를 보니, 포유류의 대뇌피질에서 기본뉴런(principal neuron)의 활성을 억제하는 억제 뉴런(inhibitory neuron)을 억제하는 탈억제 뉴런(disinhibitory neuron)의 기능을 살아 있는 쥐 뇌를 관찰해 확인했다는 내용이 뼈대 같습니다. 이번 연구에서 밝혀진 새로운 사실들을 다시 한번 간략히 정리해주신다면?

“대뇌피질의 작은 지역(subregion)은 시각처리(visual cortex), 청각처리(auditory cortex), 중앙통제기능(prefrontal cortex) 등 각각 다른 역할을 합니다. 그런데 흥미로운 점은 역할은 다르지만 작은 지역들의 구조나 신경세포 종류, 신경세포 간 연결 패턴은 아주 비슷하다는 것입니다. 그래서 입력과 출력은 다르더라도 대뇌피질에서 일어나는 연산처리(computation)는 같지 않을까 하는 ‘가설’이 오랫동안 있어 왔습니다. 저희가 처음으로 살아서 정상적으로 작동하는 쥐의 뇌에서 이런 일을 하는 한 종류의 회로와 회로기작을 밝혀냈습니다. 이 회로기작은 대뇌피질 전체에 적용될 수 있다는 점이 하나의 중요한 발견입니다. 그리고 사람의 뇌에서도 적용될 거라 생각하고 있습니다. 저희가 밝혀낸 회로는 탈억제(disinhibition) 회로인데요, 억제를 통해서 흥분을 유발하는 회로의 원리입니다.
　달리는 자동차를 예로 들면, 브레이크에서 발을 뗌으로써 속도를 증가시키는 원리입니다. 직접 엑셀을 밟는 것과는 다른 효과를 얻기 때문에 뇌에서는 회로의 출력을 증폭(amplification)하는 역할을 하고  전문용어로는 "gain modulation"이라고도 말합니다. 좀 더 정확하게 비유하자면, 내리막길에서 차가 내려올 때 브레이크를 살짝 밟으면서 내려오는데 그 상태에서 브레이크를 뗄 때 속도가 증가한다는 게 더 정확한 예입니다. 예가 너무 복잡해지는것 같아서 좀 단순화했는데, ‘내리막길’ 상황을 추가하는 게 좋을것 같습니다.

  "뇌가 회로로 구성되어 있고 이런 용어나 회로 원리는 근본적인 것이기에 (뇌나 컴퓨터 등 매개체가 무엇이든) 뇌 연구에서도 사용되고 있습니다. 다만 생소하게 느끼시는 이유는 그동안 기술적 제약으로 인해 기능 수준의 회로 연구가 여려워 알려진 바도 많지 않았고, 그래서 (이런 용어들이 자주) 사용되지 않았습니다. 점점 더 많이 보시게 될 겁니다.^^"
　
억제 뉴런을 억제하는, 즉 탈억제 뉴런의 존재는 이전에 알려지지 않았는지요? 이런 뉴런의 존재를 식별해내고 그 기능을 탐색한 걸로 봐서는 이런 뉴런의 존재가 이전에도 얘기돼 왔던 것 같습니다만.
"과거의 해부학 연구에서 몇몇 후보들이 제안되었지만, 수많은 종류의 억제 뉴런들이 어느 정도는 서로 억제하고 있기 때문에 어떤 뉴런이 탈억제에 관여하는지는 명확한 답을 내릴 수 없었습니다. 그리고 기술적인 한계로 인해 실험을 시도할 수도 없었습니다. 요즘 주목받는 광유전학 기술을 접목하고 저희 연구그룹에서 개발한 리코딩(recording) 기술을 통해 기존의 장벽을 극복하고 탈억제를 관장하는 뉴런이 VIP 뉴런임을 밝힐 수 있었습니다."

깨어 있는 실험용 쥐의 뇌에서 VIP 뉴런을 관찰하신 걸로 얘기되는군요. 최근에 사이언스온에서 다룬 다른 뉴스에서도 살아 있는 쥐 뇌의 수면/각성 상태를 비교 분석한 실험을 다룬 적도 있었는데, 살아 있는(in vivo) 뇌를 대상으로 한 연구가 신경과학 분야에서 최근에 뚜렷한 경향이 되고 있는 것인지요?

"예, 좋은 지적이시고 실제 그렇습니다. 사실 뇌에서 일어나는 현상들이 깨어 있는 상태와 마취되거나 슬라이스 상태(in vitro)는 많이 다릅니다. 그래서 우리가 일상생활을 할 때 뇌에서 어떤 일이 일어나는지 알기 위해선 깨어 있는 뇌에서 연구하는 게 좋은 정보를 얻을 수 있는 길인데 그동안 기술이 이를 뒷받침해 주지 못했습니다. 위에서 말씀드린 광유전학 기술이 사실 기술적인 측면에서 신경과학 분야에 혁명을 일으켰습니다. 중요한 질문이지만 기술적 한계로 장벽에 부딪혔던 많은 질문들이 최근에서야 다루어지고 있습니다. 제가 연구한 탈억제 회로도 두 개의 시냅스를 거쳐서 일어나는 현상이기 때문에 깨어 있는 뇌가 아니면 현상을 관측하기가 어려워서 그동안 연구되지 못했습니다."

  “지금 말씀하신 예는 심리학적 관점의 탈억제에 관한 해석입니다. 신경세포 수준에서는 ‘욕구’라는 개념이 없습니다. 그냥 회로 기작의 원리로 생각하시는게 좋을 듯합니다. 그리고 처벌이나 보상도 세포수준에서는 활성전위에 의해 전달되는 그냥 하나의 신호일뿐입니다.”
어떤 연구결과나 그 자체가 종착지는 아니기에, 한계를 지니고 있습니다. 이번 연구성과의 의미와 더불어 한계는 무엇일까요?(과장된 해석도 경계해야 하겠지요) 아울러 향후 연구과제도 함께 얘기해주시면 고맙겠습니다.

"예, 아주 좋은 지적이십니다. VIP가 기능과는 큰 관계가 없는 ‘마커’(neuronal marker)이기 때문에 VIP 뉴런만 탈억제를 한다는 결론을 도출하기는 어렵습니다. VIP와 다른 마커(아직 발견되지 않은)를 조합하는 방법 등으로 탈억제에만 관여하는 뉴런 타입을 찾는 것이 앞으로 연구에서 중요한 방향이 될 것입니다. 특정한 뉴런 타입에 집착하는 이유는 이것이 신약 개발에서 약물표적(drug target)으로 이용될 수 있는 가능성이 있기 때문입니다. 또 하나 재미있는 연구의 방향은 VIP뉴런이 어떤 영역에서 어떤 인풋(input)을 받느냐 하는 것인데요, 보상/처벌이 생명 활동에 아주 중요한 점을 고려했을 때 이에 관련된 영역에서 인풋을 받는다는 것은 의미가 크다고 생각됩니다. 지금 진행 중인 연구의 예비데이터(preliminary data)를 보면 이 영역들이 중독, 폭력성, 집중장애 등 정신질환이나 학습과 기억을 관장하는 영역들인 것으로 보입니다. 그래서 앞으로 연구에서도 재미있는 결과가 기대되고 있습니다.