세계보건기구에 따르면, 우울증은 전세계의 3억 5000만 명에게 영향을 끼치고 있다고 한다. 이처럼 많은 사람들이 우울증으로 고통을 받고 있음에도 불구하고 효과적인 치료를 받고 있는 사람들은 일부 국가에서만 전체 환자들의 10%에 지나지 않는다고 한다. 또한 우울증 치료를 위하여 항우울제가 투여된 많은 환자들이 계속 우울증 증상을 겪고 있으며, 일부의 환자들은 약물의 효과를 보기까지 수일에서 수주의 시간이 필요한 것으로 나타나고 있다. 때문에 보다 효과적인 새로운 대안 약물을 찾는 연구가 진행되고 있다.

최초의 화학 합성 항우울제인 모노아민(monoamine) 수송 단백질의 억제제는 1950년대에 개발되었다. 그러나 모노아민 수송 단백질 억제제들은 다른 여러 수용 단백질에 결합하면서 심각한 부작용을 초래했다. 때문에 1960년대와 1970년대에 의약 화학자들은 선택적으로 이 수송 단백질에 결합할 수 있는 억제제 개발에 많은 연구 노력을 쏟아부었다. 그 결과 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(selective serotonin reuptake inhibitors: SSRI)라는 약물이 개발되어서 현재 대표적인 항우울증제로 처방되고 있다.

그러나 SSRI가 처방되는 일부 환자들이 효과를 보는데 시간이 소요된다는 문제점이 발생하고 있다. 이러한 미스터리한 현상은 환자 자신이나 담당 의사 모두에게 큰 실망을 유발하는 경우가 많다고 한다. 이번에 펜실베이니아대학 의학대학원 약학과 Julie Blendy 교수가 주도하는 연구팀이 항우울제의 효과를 보다 신속하게 나타내게 하는 길을 찾아서 ‘Journal of Neuroscience’ 최신호에 발표했다고 한다. Blendy 교수는 “우리의 연구 목표는 항우울제를 보다 빨리 작용하도록 만드는 것”이라고 밝혔다.

전사인자 단백질인 CREB(cAMP response element-binding protein)와 CREM(cAMP response-element modulator)은 우울증의 병태 생리에 관련되어 있으며 항우울제의 치료 효과에도 영향을 준다고 알려져 있다. 전사인자는 DNA의 유전 정보를 읽어서 전령 RNA에 전달하기 위하여 특정 DNA 배열에 결합하는 단백질이다. CREB와 CREM은 세포의 핵에 존재하는 동일한 8상의 DNA 배열에 결합한다. 그러나 우울증 및 항우울제에 대한 CREB의 정보가 많이 알려진 것과 달리 CREM의 작용 기작은 아직까지 크게 알려진 바가 없다고 Blendy 교수는 지적했다. CREB의 수치 이상은 불안이나 우울증 관련 행동에 영향을 준다고 한다..

이번에 연구팀은 우울증 관련 증상 및 항우울제 반응에서 부위 특이적 CREB의 중요성을 조사하기 위하여 뇌의 해마에서 CREB가 결실된 마우스 모델을 시험에 이용했다고 한다. 항우울제 반응에 대한 민감도 평가에서 CREB 결실된 마우스들은 만성적 항우울제 투여 효과에 특별한 영향을 받지 못했지만 급성 항우울제 투여에서는 반응이 가속화되고, 여기에는 해마의 신경세포 증가가 수반되는 것으로 나타났다. 또한 이들 마우스 모델들에서는 CREB가 결실된 후에는 CREM의 증가가 관찰되었다고 한다. 바이러스를 이용하여 마우스 뇌의 해마에서 CREM의 활성화 이성체를 과다발현시켜도 항우울제에 대한 반응이 가속화되고 해마의 신경세포 증가가 유도되었다고 한다. 항우울제 투여 후에 CREM의 증가가 마우스 모델의 행동에 영향을 준 것은 이번에 처음으로 확인된 것이라고 한다. Blendy 교수는 “항우울제 투여 이후에 CREM이 행동에 영향을 끼침을 처음으로 입증하였다”고 설명했다.

또한 연구팀은 뇌의 해마에서 CREB 단백질이 결실된 마우스와 정상 마우스를 비교하는 시험 및 CREM이 과다 발현되는 마우스와 정상 마우스를 비교하는 시험을 실시하였다. 이들 마우스들은 항우울제를 투여하고 생화학적 및 행동적 영향을 비교 시험하였다고 한다. 연구팀은 정상 마우스들과 비교하여 CREB가 결실되거나 CREM이 과다 발현되는 마우스들에서 해마의 신경세포 재생이 증가하고, 항우울제에 빠르게 반응하는 결과를 목격했다.

Blendy 교수는 “우리 결과는 CREM 활성화가 기존의 항우울제 치료 효과를 가속화시킴을 의미하고 있다”고 설명했다. 또한 CREB 결실 후에 관찰된 CREM의 상향조절은 행동 수준에서 CREB 결실을 기능적으로 보상해주는 것과 CREB 표적 유전자의 발현 증가 및 유지를 유도하는 것으로 보여진다고 한다. 연구팀의 다음 단계 연구는 해마와 같은 뇌의 특정 영역에서 CREM 표적 유전자를 찾는 것이라고 한다. 이것이 보다 빨리 작용하는 항우울제 개발을 이끌게 될 것이다.

그림 설명: 바이러스를 이용하여 마우스의 뇌 해마에서 CREM 단백질의 발현 유도

Journal Reference: B. B. Gundersen, L. A. Briand, J. L. Onksen, J. LeLay, K. H. Kaestner, J. A. Blendy. Increased Hippocampal Neurogenesis and Accelerated Response to Antidepressants in Mice with Specific Deletion of CREB in the Hippocampus: Role of cAMP Response-Element Modulator. Journal of Neuroscience, 2013; 33 (34): 13673 DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1669-13.2013

출처 : KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-09-18