FGF21과 그 receptor인 beta-Klotho는 공복 및 단식시에 oxidative metabolism의 전환에 관여하며, 영양, 생장 및 수명 등과의 직접적 영향성이 있을 것으로 보고되었다. 실제로 동물에 FGF21을 주입하면 생체대사의 개선효과를 보였으나, 인간을 대상으로 하는 실험에서의 효과는 아직 의문시 되어 왔다. Cell metabolism 최근호에서는 FGF21의 variant인 LY2405319를 이용하여 비만 및 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 실험한 결과를 보고하였다.

FGF21은 간에서 분비되는 FGF family로서 최초로 보고되었으나, 이후 백색 및 갈색 지방, 그리고 췌장에서도 분비가 됨이 보고되었다. FGF21은 공복 또는 ketogenic diet시 증가되어 지방의 분해 및 에너지 보존을 위한 torpor작용을 촉진하는 것으로 보고되어 왔다. 설치류 및 영장류에 FGF21을 투여한 실험에서, 간 및 혈중 중성지방의 감소 및 인슐린 민감성 증가, 간에서의 포도당 생성 및 혈중 포도당 농도 감소, 그리고 지방세포에서의 포도당 흡수 증가를 나타냈다. 이와 같은 결과를 바탕으로 하여 FGF21 유사 물질이 당뇨병, 비만 및 고지혈증 치료의 치료제로서 사용 가능함이 제시되어 왔다.

본 논문에 사용된 LY2405319는 Lilly에서 개발된 물질로서, 인공적으로 첨가된 disulfide bond를 통하여 원래 물질보다 물리적 안정성을 증가시켰으며, 또한 효모에서의 대량생산이 가능하게 제작되었다. 실제로 Amgen, Pfizer, Merck등이 FGF21 mimetic을 생산 중이며, 반감기를 증가시켜서 효과를 증진시키고자 하는 노력이 진행중이다.

이들 중 LY2405319는 FGF21 mimetic중 최초로 임상 1상에 진입된 약물로서, 본 논문에서는 LY2405319를 다양한 dose로 제2형 당뇨병을 동반하는 비만 환자에게 하루 1번 주입하여 28일까지 지속 효과를 관찰하였다. 그 결과 환자의 혈중 LDL, 콜레스테롤, 중성지방을 감소시키고, HDL 농도를 증가시키는 결과를 가져 왔다. 포도당 항상성은 약간의 개선이 있었지만 통계적으로 유의미하지는 않았다. 본 실험의 결과 지방대사에의 효과는 크게 나타났지만, 포도당 대사 개선 효과는 확인할 수 없었다. 아마도 다양한 FGF receptor에 반응하는 다른 종류의 mimetic의 사용을 통하여 포도당 대사에 효과를 보이는 약물의 개발이 가능할 것으로 판단된다. 또한 동물실험에서 보이는 것처럼 FGF21이 골밀도를 낮추는 부작용이 있을 가능성도 제기되나, 본 실험에서는 확인되지 않았다.

첫 번째 임상실험인 관계로 환자 군도 10명으로 제한되는 등 여러 제약이 있었으나, 인간을 대상으로 한 FGF21 실험이 적어도 지방대사 개선 효과를 나타냈다는 의의가 있는 것으로 판단된다. 앞으로 진행될 여러 FGF21 mimetic의 임상 실험 결과에 따라 다양한 대사 질환 치료의 효과가 나타날 수 있을지 기대된다.