조절 대상이 되는 유전자들의 발현을 통제하기 위해, 우리 세포들이 이용하는 분자 도구(molecular tools)에 대한 새로운 이해가
캘리포니아대학교 연구자들이 주도한 한 연구에 의해 얻어졌다. 이 연구 결과는 학술지Nature Structural and Molecular
Biology의 인터넷 판에 11월 10일 실렸다.
이번 연구에서 새로운 메커니즘이 발견되었는데, 이는 pre-mRNA 이어 붙이기(pre-mRNA splicing, 스플라이싱)를 지휘하는 단백질들 즉, RNA에 결합하는 단백질(binding proteins)이 생각했던 것보다 훨씬 더 먼 거리로부터의 조절 효과를 유도할 수 있게 한다는 것이 제1저자인 로브시(Michael T. Lovci)의 설명이다. 세포의 기능을 지휘하는 가장 기본적인 시그널들을 이해하고자 하는 연구 과정에서 이번 연구 결과가 얻어졌다고 한다.
로브시에 따르면, 이 발견으로 이 주제에 관한 앞으로의 연구들에서 반드시 고려되어야 할 영역이 확대되었다고 한다. 더욱 중요한 점은 이번 발견으로 이른바 합리적 고안 약물들의 잠재적 타깃들이 확장된다는 것인데, 이들 약물은 유전 물질의 분자적 결함을 교정할 수 있는 것으로, 안티센스 RNA 올리고뉴클레오티드 (antisense RNA oligonucleotides, ASOs)로 불린다.
이번 발견은 생물학에 있어 10여 년 된 의문에 대한 해답을 제시한다는 것이 연구팀장인 예오(Gene Yeo) 조교수의 설명이다. 사람 지놈(human genome)의 염기 서열이 완전히 조립되었을 때, 단백질을 코딩하는 정보는 전체 지놈의 3%이하인 것으로 나타났다. 이는 유전학자들에게 한가지 어려운 문제 제기했다. 즉, 나머지 97%는 무엇을 하느냐? 는 것이다.
이 나머지 97%의 역할은 대체로 미스터리이었으며, 그래서 “쓰레기(junk) DNA DNA”로 불렸다. 그 후 사람 외의 유전체들에 대한 시퀀싱(sequencing)으로 수천억 년에 걸친 진화 동안 현저히 보존된 유전체 서열들에 대한 윤곽이 드러났다. 이러한 진화적 제약(evolutionary constraint)의 증거는, 단백질을 코딩하지 않더라도, 지놈 중의 어떤 부분들이 생명과 발생에 필수적이라는 것을 의미하는 것으로 널리 받아들여졌다.
학자들은 이 진화적 보존을 논거(benchmark)로 하여, 세포가 이들 비 암호화 영역들을 이용하는 다양한 방식을 기술해오고 있다. 예를 들어, 어떤 것은 단백질에게 RNA 전사(transcription)를 활성화시키거나 억제시키기 위한 도킹 사이트(docking sites)를 제공하기 위해 존재하고, 또 다른 것들은 이번 연구의 초점이었던 경우로, 대안적 mRNA 스플라이싱(alternative mRNA splicing)을 조절하기 위해 존재한다는 것이었다.
진핵 세포는 대안적 pre-mRNA 스플라이싱을 이용하여 발생(development)에 그리고 환경에 반응하여 단백질의 다양성을 창출한다. 즉, 세포는 pre-mRNAs의 특정 영역들을 선택적으로 포함시키거나 배제시킴으로써 20,000여 개 이상의 유전자 각각에 대해 평균 10 버전(versions) 이상 mRNAs를 만든다. 이러한 결정과 가장 밀접한 관련이 있는 것이 RNA에 결합하는 단백질들이지만, 이들 단백질이 세포에서 어떻게 역할을 수행하는지에 대해서는 거의 알려지지 않았다.
대부분의 유전자에서 단백질을 코딩하는 영역들(space)은 대양의 섬들처럼 절편들로 분포되어 있다. RNA에 결합하는 단백질들을 비롯한 RNA 가공 기구(RNA processing machinery)는 이들 작은 부분들을 집어내고, 그들을 정확하게 이어 붙여, 기능이 있는 단백질을 만들어야 한다. 이번 연구결과는 이들 섬들 가까이에 있는 서열 영역(sequence space)이 유전자 조절에 중요한 것은 물론, 이들 섬으로부터 매우 멀리 떨어져 있으며 진화적으로 보존된 서열도 스플라이싱 결정의 통합에 중요하다는 것을 보여준다.
이 전제(premise)가 단백질을 코딩하는 영역들에 매우 근접하는 서열들에 의한 대안적 스플라이싱 조절에 대한 기존의 모델에 반하기 때문에, 연구팀은 원거리 스플라이싱을 가능하게 하는 메커니즘을 확정하고자 했다. 그리고, 이 연구자들은 접히고 그 자체로 염기 쌍을 이루는 RNA 구조물들을 확인했는데, 이 구조물들은 조절자리들과 멀리 떨어진 단백질 코딩” 섬들(slands)" 사이에 존재한다. 멀리 있는 조절자를 타깃에 연결시키는 능력으로 인해, 이들 유형의 상호작용을 “RNA-교량(bridges)”이라 이름지은 이 연구자들은 이것이 대안적 스플라이싱과 관련하여, 일반적이고 저평가된 메커니즘일 가능성이 높다는 것을 보여주었다.
이들 발견이 생물의학 연구에 영향을 미칠 것이라는 예상을 할 수 있다는 것이 이 연구자들의 말인데, 이는 이 연구팀이 집중한 RNA 결합 단백질, RBFOX1과 RBFOX2가 자폐증과 같은 퇴행성신경장애 그리고 어떤 유형의 암과 강한 연관성을 보였기 때문이다. 이들 두 단백질은 일련의 영향 단계 중 상류에서 작용하기 때문에, 이들이 대안적 스플라이싱 결정을 어떻게 안내하는지에 대한 이해는 많은 질환의 근원이 되는 부적절한 스플라이싱 결정을 교정하는 표적치료(targeted therapies)의 진전으로 이어질 수 있다.
출처 : http://www.eurekalert.org/pub_releases/2013-11/uoc--ujd110813.php / KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-11-14
이번 연구에서 새로운 메커니즘이 발견되었는데, 이는 pre-mRNA 이어 붙이기(pre-mRNA splicing, 스플라이싱)를 지휘하는 단백질들 즉, RNA에 결합하는 단백질(binding proteins)이 생각했던 것보다 훨씬 더 먼 거리로부터의 조절 효과를 유도할 수 있게 한다는 것이 제1저자인 로브시(Michael T. Lovci)의 설명이다. 세포의 기능을 지휘하는 가장 기본적인 시그널들을 이해하고자 하는 연구 과정에서 이번 연구 결과가 얻어졌다고 한다.
로브시에 따르면, 이 발견으로 이 주제에 관한 앞으로의 연구들에서 반드시 고려되어야 할 영역이 확대되었다고 한다. 더욱 중요한 점은 이번 발견으로 이른바 합리적 고안 약물들의 잠재적 타깃들이 확장된다는 것인데, 이들 약물은 유전 물질의 분자적 결함을 교정할 수 있는 것으로, 안티센스 RNA 올리고뉴클레오티드 (antisense RNA oligonucleotides, ASOs)로 불린다.
이번 발견은 생물학에 있어 10여 년 된 의문에 대한 해답을 제시한다는 것이 연구팀장인 예오(Gene Yeo) 조교수의 설명이다. 사람 지놈(human genome)의 염기 서열이 완전히 조립되었을 때, 단백질을 코딩하는 정보는 전체 지놈의 3%이하인 것으로 나타났다. 이는 유전학자들에게 한가지 어려운 문제 제기했다. 즉, 나머지 97%는 무엇을 하느냐? 는 것이다.
이 나머지 97%의 역할은 대체로 미스터리이었으며, 그래서 “쓰레기(junk) DNA DNA”로 불렸다. 그 후 사람 외의 유전체들에 대한 시퀀싱(sequencing)으로 수천억 년에 걸친 진화 동안 현저히 보존된 유전체 서열들에 대한 윤곽이 드러났다. 이러한 진화적 제약(evolutionary constraint)의 증거는, 단백질을 코딩하지 않더라도, 지놈 중의 어떤 부분들이 생명과 발생에 필수적이라는 것을 의미하는 것으로 널리 받아들여졌다.
학자들은 이 진화적 보존을 논거(benchmark)로 하여, 세포가 이들 비 암호화 영역들을 이용하는 다양한 방식을 기술해오고 있다. 예를 들어, 어떤 것은 단백질에게 RNA 전사(transcription)를 활성화시키거나 억제시키기 위한 도킹 사이트(docking sites)를 제공하기 위해 존재하고, 또 다른 것들은 이번 연구의 초점이었던 경우로, 대안적 mRNA 스플라이싱(alternative mRNA splicing)을 조절하기 위해 존재한다는 것이었다.
진핵 세포는 대안적 pre-mRNA 스플라이싱을 이용하여 발생(development)에 그리고 환경에 반응하여 단백질의 다양성을 창출한다. 즉, 세포는 pre-mRNAs의 특정 영역들을 선택적으로 포함시키거나 배제시킴으로써 20,000여 개 이상의 유전자 각각에 대해 평균 10 버전(versions) 이상 mRNAs를 만든다. 이러한 결정과 가장 밀접한 관련이 있는 것이 RNA에 결합하는 단백질들이지만, 이들 단백질이 세포에서 어떻게 역할을 수행하는지에 대해서는 거의 알려지지 않았다.
대부분의 유전자에서 단백질을 코딩하는 영역들(space)은 대양의 섬들처럼 절편들로 분포되어 있다. RNA에 결합하는 단백질들을 비롯한 RNA 가공 기구(RNA processing machinery)는 이들 작은 부분들을 집어내고, 그들을 정확하게 이어 붙여, 기능이 있는 단백질을 만들어야 한다. 이번 연구결과는 이들 섬들 가까이에 있는 서열 영역(sequence space)이 유전자 조절에 중요한 것은 물론, 이들 섬으로부터 매우 멀리 떨어져 있으며 진화적으로 보존된 서열도 스플라이싱 결정의 통합에 중요하다는 것을 보여준다.
이 전제(premise)가 단백질을 코딩하는 영역들에 매우 근접하는 서열들에 의한 대안적 스플라이싱 조절에 대한 기존의 모델에 반하기 때문에, 연구팀은 원거리 스플라이싱을 가능하게 하는 메커니즘을 확정하고자 했다. 그리고, 이 연구자들은 접히고 그 자체로 염기 쌍을 이루는 RNA 구조물들을 확인했는데, 이 구조물들은 조절자리들과 멀리 떨어진 단백질 코딩” 섬들(slands)" 사이에 존재한다. 멀리 있는 조절자를 타깃에 연결시키는 능력으로 인해, 이들 유형의 상호작용을 “RNA-교량(bridges)”이라 이름지은 이 연구자들은 이것이 대안적 스플라이싱과 관련하여, 일반적이고 저평가된 메커니즘일 가능성이 높다는 것을 보여주었다.
이들 발견이 생물의학 연구에 영향을 미칠 것이라는 예상을 할 수 있다는 것이 이 연구자들의 말인데, 이는 이 연구팀이 집중한 RNA 결합 단백질, RBFOX1과 RBFOX2가 자폐증과 같은 퇴행성신경장애 그리고 어떤 유형의 암과 강한 연관성을 보였기 때문이다. 이들 두 단백질은 일련의 영향 단계 중 상류에서 작용하기 때문에, 이들이 대안적 스플라이싱 결정을 어떻게 안내하는지에 대한 이해는 많은 질환의 근원이 되는 부적절한 스플라이싱 결정을 교정하는 표적치료(targeted therapies)의 진전으로 이어질 수 있다.
출처 : http://www.eurekalert.org/pub_releases/2013-11/uoc--ujd110813.php / KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-11-14
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