세포가 분열하는 동안 복제된 염색체를 유지하고 분리하는 과정은 거대한 단백질 복합체에 의해 조절된다. ‘코헤신’으로 불리는 이 거대한 단백질 복합체는 비정상적인 조절이나 유전적 불활성화 또는 돌연변이는 세포 내 염색체의 비정상적 현상을 유도함으로써 염색체의 불안정성을 야기하곤 한다. 실제로 암이나 유전질환에 직접 연관돼 있는 것이 최근 연구결과를 통해 보고되고 있는 것이다.

복제된 염색체가 결합하고 분리되는 과정은 다양하게 알려져 있지만 아직까지 코헤신이 인간을 포함한 고등생물에서 어떻게 결합되고 열리는지에 대해서는 많은 의문이 남아있는 상태다. 더불어 이에 대한 연구 역시 전무한 실정이어서 더욱 깊은 연구가 절실한 상황이었다.

이런 가운데 국내 연구진이 인간세포의 분열시 복제된 염색체의 분리 과정에 대한 자세한 조절기전을 밝혀내 주목을 받고 있다. 이창우 성균관의대 분자세포생물학교실 교수와 김현수 박사(제1저자) 팀이 이번 연구를 진행, 세포분열 과정에서 염색체 이상으로 인해 유발될 수 있는 암이나 다운증후군 등 다양한 질환에 대한 발병 기전을 이해하는 데에 기여할 것으로 기대 받고 있다.

암‧다운증후군 등 유전질환 원인 단서

생물의 성장이나 발달을 위해서는 세포분열이 필수적이다. 세포분열시 핵 내의 염색체가 두 배로 복제된 후 유사분열기를 거쳐, 두 개의 딸세포로 분리되는 과정이 정밀하게 제어‧통제돼야 유전정보가 정확하게 전달될 수 있기 때문이다.

그러나 이러한 복잡한 과정 중 어느 한 부분이라도 분제가 발생하거나 또는 돌연변이를 통한 염색체에 이상이 생기게 되면 심각한 질병이 발생하게 되는데 이것이 바로 암 혹은 선천성 유전질환이다.

“이번 연구는 염색체 불안정성(chromosome instability)의 핵심 조절기전 중 한 가지이나 아직까지 고등동물의 세포에서는 잘 연구돼 있지 않던 염색체 결합 및 분리(chromosome cohesion)에 대한 명확한 조절 기전을 처음으로 제시했습니다.

염색체 결합 및 분리과정 조절에서 코헤신 이라는 거대 단백질 복합체가 관여하고 이 코헤신의 조절 기전에 있어서 탈인산화효소인 ‘Ssu72’가 핵심적인 기능을 한다는 것을 증명했어요. 또한 이 단백질이 발암 유전자이자 단백질인 ‘Aurora B’와 상호작용하는 것을 규명했습니다. 이번 연구결과는 염색체 분리조절 실패로 유도되는 암이나 다운증후군 같은 유전질환 혹은 다양한 발달질환 등의 발생 원인을 이해하는 데 중요한 단서를 제공하고 있습니다. 더불어 향후 해당 질환의 진단 마커 발굴이나 치료기술의 발판을 구축하는 계기를 제공하게 될 것으로 기대하고 있죠.”

기존에도 염색체 복제과정에 대한 연구는 많은 과학자들에 의해 다수 진행돼 왔다. 하지만 김현수 박사팀의 이번 연구가 갖는 가장 큰 차별점은 인간 세포에서 ‘Ssu72’ 라는 코헤신 조절 단백질을 발굴하고 이러한 코헤신 조절이 인산화와 탈인산화 과정을 통해 조절된다는 사실을 최초로 증명했다는 것이다.

“세포주기 동안 복제된 염색체를 유지하고 분리하는 과정은 코헤신이라 불리는 거대 단백질 복합체에 의해 조절되는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 코헤신의 비정상적 조절이나 유전적 불활성화 또는 돌연변이는 세포내 염색체의 비정상적인 현상을 유도함으로써 염색체의 불안정성을 야기하죠.

실제로 암이나 유전 질환에 직접적으로 연관돼 있는 것이 최근 연구 결과들을 통해 보고되고 있었습니다. 하지만 이러한 과정을 연구한 대부분의 연구는 효모 모델에서 증명됐고 아직까지 코헤신의 ring이 고등동물에서 어떻게 접합되고 열리는지는 의문으로 남아있었습니다. 또한 현재까지 밝혀진 ‘cohesion’ 조절기전은 대부분 코헤신 단백질의 아세틸화에 초점을 맞추고 있고 코헤신 조절 단백질들의 결함이나 돌연변이에 의한 코헤신의 과인산화가 ‘cohesion’ 에 미치는 영향에 대한 연구는 전무한 실정이었죠. 이번 연구는 그러한 과정을 알아낸 것에 큰 의미가 있다고 볼 수 있어요.”

생물의 성장이나 발달을 위해서는 세포분열이 필수다. 세포분열시 핵 안의 염색체가 두 배로 복제된 후, 두 개의 딸세포로 분리되는 과정이 정밀하게 제어돼야 유전정보가 정확하게 전달될 수 있는 것이다.

연구팀은 세포분열과정에서 복제된 염색체를 결합하고 분리시키는 과정에 작용하는 새로운 단백질 Ssu72를 발굴하고 이 단백질이 발암 유전자이자 단백질인 Aurora B와 상호작용함을 규명해 냈을 뿐 아니라 Ssu72가 복제과정을 조절하는 코헤신 단백질에 작용하는 탈인산화효소임을 밝혔다. 이에 따라 세포 내에서 Ssu72를 억제시키거나 변형시키면 복제된 염색체가 비정상적으로 빠르게 분리되는 것을 확인했다.

“염색체에 대한 관심이 연구성과 낳았죠”

김현수 박사가 이번 연구를 진행하기 시작한 것은 약 7~8년 전으로 거슬러 올라가게 된다. 염색체 결합과 분리기전에 관심이 많았던 그는 당시 해당 분야가 전 세계적으로 미진한 부분이 아주 많다고 생각해 연구를 진행하게 됐다.

“연구분야 초기부터 저는 염색체 결합과 분리 기전에 매우 관심이 많았습니다. 또한 이 분야의 연구가 전 세계적으로도 미진한 부분이 아주 많다고 생각했고, 운 좋게 코헤신 조절 단백질인 Ssu72라는 탈 인산화 효소를 찾게 됐죠. 그래서 재미있게 하고 싶은 연구를 하다 보니 이렇게 좋은 성과도 얻게 된 것 같아요.”

연구의 어려운 순간마다 잘 극복해 왔지만, 그럼에도 불구하고 김현수 박사에게도 연구과정상의 어려움은 늘 존재했다. 특히 연구 시작 초기에는 실험과정에서 많은 새로운 기법을 혼자 수행해야 했기에 많은 시간을 투자해야 했다.

“아마 가장 큰 어려움은 저널 리뷰어들의 설득 과정이 아니었나 생각합니다. 저 같은 경우는 이 분야의 구체적인 학회가 2년 마다 미국에서 열리는데, 거기서 제가 포스터로 관련 연구자들과 토론하고 제 연구를 소개했던 것이 좋은 논문에 실리는 데 큰 역할을 했다고 생각해요.”

김현수 박사는 이번 연구와 관련 “암을 비롯한 많은 선천성 유전질환 들은 유전체(염색체)의 불안정화와 직접 관련돼 있습니다. 따라서 이들 질병에 대한 선택적인 치료기술을 개발하고 진단의 표적을 발굴하기 위해서는 염색체 안정성을 통제하는 유전자 발굴과 기능연구가 절실히 필요합니다. 그러므로 본 연구는 특정 질병에 대한 특정 표적유전자에 초점을 둔 새로운 개념의 분자적 연구로서 해당 질환의 기초 정보를 제공하고, 향후 치료 기술의 발판을 구축하는 계기를 제공했다는데 큰 의의가 있다”고 이야기 했다.

그는 현재 이번 연구 결과를 바탕으로 Ssu72 유전자에 대한 유전자 조작 생쥐를 제작, 현재 이 생쥐 모델을 이용해 코헤신 단백질들의 분자적 기전, 그리고 염색체 불안전성에 대한 생리학적 특성을 규명한다는 계획을 갖고 있다. 이로써 염색체 이상 질병에 대한 새로운 병인 기전을 밝히기 위한 노력 중에 있다.

“이와 더불어 현재 Ssu72 저해제 후보물질의 스크리닝이 진행 중에 있습니다. 이어 세포나 유전자 조작 생쥐에서의 효능 연구와 전 임상 수준에서 효능 평가에 집중할 계획을 갖고 있어요. 마지막으로 암, 선천성 유전질환, 발달질환 등과 같이 염색체 이상 질환 환자들에게 실질적으로 도움이 되는 연구가 되길 희망하고 있습니다.”

 

출처 : 저작권자 2013.11.18 ⓒ ScienceTimes